Propiedades farmacodinámicas:
Mecanismo de acción: Se ha demostrado que la infección persistente con tipos oncogénicos de VPH es responsable de casi todos los casos de cáncer cervicouterino en el mundo.
CERVARIX® es una vacuna recombinante no infecciosa preparada usando las partículas similares al virus (VLP, virus-like particles) muy purificadas de la proteína principal de la cápside L1 de los VPH oncogénicos tipos 16 y 18. Ya que las VLP no contienen ADN viral, no pueden infectar las células, reproducirse u ocasionar enfermedades.
En estudios animales se ha demostrado que la eficacia de las vacunas L1 VLP está mediada principalmente por el desarrollo de una respuesta inmune humoral y memoria inmune mediada por células.
CERVARIX® tiene un adyuvante AS04, que en estudios clínicos ha demostrado que induce una respuesta inmune superior y de mayor duración que la inducida por los mismos antígenos administrados únicamente con adyuvante de sal de aluminio [Al(OH)3].
Con base en una opinión generalizada entre expertos ("HPV vaccines and screening in the prevention of Cervical Cancer", Vaccine 24, suplemento 3, 31 Agosto 2006), los tipos más comunes de VPH identificados en el cáncer cervicouterino, en orden decreciente de frecuencia, son: VPH-16. -18, -45, -31, -33, -52, -58, -35, -59, -56, -39, -51, -73, -68 y -66.
Las tasas de prevalencia de los eventos clínicos relacionados con VPH-16 y VPH-18 se dan en la siguiente tabla:
| General | América del | Asia | África | |
| | | Sur y Central | | |
| Cáncer | 65-77% | 65% | 67% | 72% |
| cervicouterino | | | |
| invasivo | | | | |
| NIC2/3* | 41-57% | 48% | 41% | 48% |
| NIC1** | 15-32% | 21% | 32% | 15% |
| CEASI*** | 8-19% | 8% | ND | ND |
* Correspondiente a LEIA, lesión intraepitelial de alto grado de las células escamosas, por sus siglas en inglés HSIL.
** Correspondiente a LEIB, lesión intraepitelial de bajo grado de las células escamosas, por sus siglas en inglés LSIL.
*** Células escamosas atípicas de significado indeterminado (por sus siglas en inglés, ASC-US).
ND: no disponible.
Eficacia profiláctica: Se evaluó la eficacia de CERVARIX® en 2 estudios clínicos controlados, doble-ciego, aleatorizados de fase II y III (HPV-001/007 y HPV-008) donde se incluyó un total de 19,778 mujeres entre los 15 y los 25 años.
El estudio clínico HPV-001/007 se hizo en Norteamérica y Latinoamérica. Los criterios de inclusión en el estudio fueron: negativo al ADN del VPH oncogénico (VPH-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68) en las muestras del cuello uterino, seronegativo a los anticuerpos contra VPH-16 y VPH-18 y citología normal. Estas características son representativas de una población que es poco probable que haya estado expuesta a los tipos oncogénicos del VPH antes de la vacunación ("población no expuesta").
El estudio clínico HPV-008 se realizó en Norteamérica, Latinoamérica, Europa, Asia Pacífico y Australia. Se obtuvieron muestras antes de la vacunación para las pruebas de ADN de VPH oncogénicos (VPH-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68) y pruebas serológicas de los anticuerpos a VPH-16 y VPH-18. Se vacunaron a las mujeres sin importar la citología de base ni la situación del VPH. Estas características son representativas de una "población general", incluyendo mujeres expuestas a la infección con VPH antes de la vacunación.
Como es el caso en cualquier estudio de eficacia profiláctica, las pacientes infectadas inicialmente con un tipo particular de VPH no fueron elegibles para la evaluación de eficacia contra ese tipo.
En los dos estudios, se evaluaron los siguientes objetivos finales:
NIC2+ (neoplasia intraepitelial del cuello uterino grado 2 y lesiones de alto grado).
NIC1+ (neoplasia interepitelial del cuello uterino grado 1 y lesiones de alto grado).
Anormalidades citológicas, incluyendo células escamosas atípicas de significado indetermindo (CEASI, por sus siglas en inglés ASC-US), lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LEIB, por sus siglas en inglés LSIL), lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (LEIA, por sus siglas en inglés HSIL) y CEASI de alto grado de sospecha (por sus siglas en inglés
ASC-H).
Infección persistente durante 12 meses (esto es, al menos 2 muestras positivas para el mismo tipo de VPH durante un intervalo de aproximadamente 12 meses, pero sin muestra negativa intermedia).
Infección persistente durante 6 meses (esto es, al menos 2 muestras positivas para el mismo tipo de VPH durante un intervalo de aproximadamente 6 meses, pero sin muestra negativa intermedia).
Eficacia contra VPH-16/18 en la "población no expuesta" a los tipos oncogénicos del VPH: En la tabla dada a continuación se dan los resultados de eficacia en la "población no expuesta" para los objetivos finales histológicos en el estudio HPV-001/007 (cohorte total, esto es, mujeres que recibieron al menos una dosis de la vacuna).
Control |
| CERVARIX® | (sal de aluminio) | % eficacia |
| Punto final | n = 481 | n = 470 | (95% IC) |
| Número de casos | |
| NIC2+ | 0 | 7 | 100% |
| | | (IC: 32.7; 100) |
| NIC1+ | 0 | 11 | 100% |
| | | (IC: 61.5; 100) |
La eficacia contra las anormalidades citológicas causadas por VPH-26/18 fue 96.4% (IC: 86.3; 99.6).
La eficacia contra la infección persistente con VPH-16/18 fue 97.9% (IC: 87.8; 99.9) y 95.9% (IC: 74.7; 99.9) para la definición de 6 meses y 12 meses, respectivamente. En el estudio HPV-001/007, se estudiaron las mujeres en cuanto a la eficacia durante al menos 64 meses después de la primera dosis. A pesar de la evidencia de exposición continua a infecciones por VPH como se observa en el grupo control, no se tuvo evidencia de una disminución en la protección de las mujeres vacunadas.
Eficacia contra VPH-16/18 en la "población general" incluyendo mujeres con infección oncogénica actual o previa con VPH: Un total de 22% de las pacientes incluidos en el análisis presentaban citología anormal de bajo grado y/o evidencia de infección con un tipo oncogénico de VPH en la línea base.
En la siguiente tabla se dan los resultados de eficacia en la "población general" para los objetivos finales histológicos en el estudio HPV-008 (Cohorte total vacunada, esto es, mujeres que recibieron al menos una dosis de la vacuna).
Control |
| | (vacuna contra | |
| CERVARIX® | la hepatitis A) | % eficacia |
| Punto final | n = 7,788 | n = 7,838 | (95% IC) |
| Número de casos | |
| NIC2+ | 0* | 20* | 100% |
| | | (IC: 74.2; 100) |
| NIC1+ | 1* | 26* | 96.10% |
| | | (IC: 71.6; 100) |
* En 1 caso adicional de NIC1 (en el grupo control) y 3 casos adicionales de NIC2+ (2 en el grupo tratado con CERVARIX® y 1 en el grupo control), se encontró en la lesión un tipo oncogénico de VPH simultáneamente con VPH-16 o VPH-18. Con base en la distribución de casos considerando que el tipo VPH que causa la lesión debe detectarse tanto en la lesión y al menos una de las dos muestras inmediatamente anteriores, estos cuatro casos se excluyeron del análisis de la eficacia de la vacuna.
Ya que la mayoría de los casos NIC2+ en el grupo de control (14/20) provenían de infecciones adquiridas inicialmente después de la primera dosis pero antes de la tercera, la ausencia de casos en el grupo vacunado refleja el inicio de un efecto por parte de la vacuna antes de terminarse el curso completo de vacunación.
La eficacia contra las anormalidades citológicas causadas por VPH-16/18 fue 82.2% (IC: 72.0; 89.2). En 51% de los casos CEASI, por sus siglas en inglés ASC-US, el inicio de la infección ocurrió antes de terminarse el curso de vacunación.
La eficacia contra la infección persistente con VPH-16/18 fue 75.9% (IC: 47.7; 90.2) para una definición de 12 meses. En 93% de los casos, el inicio de la infección ocurrió antes de terminarse el curso de vacunación completo.
Eficacia contra la infección por tipos oncogénicos de VPH distintos al VPH-16 y VPH-18: VPH-16 y VPH-18 no son responsables de todos los cánceres cervicouterinos. También otros tipos oncogénicos de VPH pueden causar este tipo de cáncer. De éstos, VPH-45 y VPH-31 son los siguientes más predominantes en todo el mundo. En la "población no expuesta" (estudio HPV-001/007), la eficacia de la vacuna contra la infección incidente fue 53.5% (IC: 14.8; 75.6) para el VPH tipo 31 y 88% (IC: 60.5; 97.7) para el VPH tipo 45.
En la "población general" (estudio HPV-008), la eficacia de la vacuna contra la infección persistente (definición de 6 meses) fue 36.1% (IC: 0.5; 59.5) para el VPH tipo 31, 59.9% (IC: 2.6; 85.2) para el VPH tipo 45. En la mayoría de estos casos, el inicio de la infección ocurrió antes de terminarse el curso de vacunación (vacuna o control).
En el estudio HPV-008, la eficacia de la vacuna contra la infección persistente (definición de 12 meses) para todos los tipos oncogénicos de VPH, excluyendo VPH-16 y VPH-18 fue 27.1% (IC: 0.5; 46.8). En la mayoría (92%) de los casos, el inicio de la infección ocurrió antes de terminarse el curso de vacunación. Se observó una tendencia hacia una eficacia mayor en mujeres tratadas con el curso completo de vacunación antes de la infección (65.1%, IC; < 0.0; 92.3). Estos datos indican que CERVARIX® induce la protección contra los tipos oncogénicos del VPH más allá de VPH-16 y VPH-18.
Inmunogenicidad inducida por la vacuna: La respuesta de anticuerpos a VPH-16 y VPH-18 se determinó usando un ELISA de tipo específico que se ha demostrado está correlacionado estrechamente con los análisis de neutralización (incluyendo un análisis con seudoviriones desarrollado por el National Cancer Institute en EE.UU.). En estudios clínicos se ha demostrado la transudación de anticuerpos del suero a la mucosa del cérvix del útero.
Se ha evaluado la inmunogenicidad inducida por las tres dosis de CERVARIX® en 5,303 mujeres entre los 10 y 55 años.
En estudios clínicos, 99.9% de pacientes inicialmente seronegativos habían seroconvertido a los VPH tipo 16 y 18 un mes después de la tercera dosis. Los títulos de acuerdo con la media geométrica (TMG) de IgG inducidos por la vacuna están muy por encima de los títulos observado en mujeres infestadas previamente, pero que habían depurado la infección con VPH (infección natural). Los pacientes que eran inicialmente seropositivos y los seronegativos alcanzaron títulos similares después de la vacunación.
Inmunogenicidad en mujeres entre 15 y 25 años: Se evaluó la respuesta inmune contra VPH-16 y VPH-18 hasta 64 meses después de la primera dosis, en el estudio HPV-001/007 en mujeres de 15 a 25 años al ser vacunadas. En las gráficas dadas a continuación se dan los resultados.
Los títulos de acuerdo con la media geométrica (TMG) de IgG inducidos por la vacuna para VPH-16 y VPH-18 llegaron al máximo durante el mes 7 y después disminuyeron hasta alcanzar una meseta a partir del mes 18 hasta el final del periodo de seguimiento (mes 64). Al final del periodo de seguimiento, los TMG para VPH-16 y VPH-18 continúan siendo al menos 11 veces más altos que los títulos observados en mujeres infectadas previamente, pero que habían depurado la infección con VPH (infección natural).
En el estudio HPV-008 ("población general"), la inmunogenicidad en el mes 7 fue similar a la respuesta observada en el estudio HPV-001/007 ("población no expuesta").
Se extiende la demostración de la eficacia de CERVARIX® en pacientes de 15 a 25 años a otros grupos de edad: En dos estudios clínicos hechos con niñas y adolescentes entre 10 y 14 años, todas las pacientes seroconvirtieron a VPH tipos 16 y 18 después de la tercera dosis (al mes 7) con TMG al menos 2 veces más altos que los de mujeres entre los 15 y 25 años.
En un estudio clínico hecho en mujeres entre 26 y 55 años, todas las pacientes fueron seropositivas a VPH tipos 16 y 18 después de la tercera dosis (el mes 7) y continuaron siendo seropositivas a los dos tipos hasta el mes 18
con TMG que seguían estando al menos en los mismos límites que los observados en la meseta del seguimiento a largo plazo en el estudio de eficacia HPV-001/007.
Con base en los datos de inmunogenicidad observados en mujeres de 10 a 14 y 26 a 55 años, se infiere la eficacia de CERVARIX® de los 10 años en adelante.
Propiedades farmacocinéticas: No se requiere la evaluación de las propiedades farmacocinéticas de las vacunas.
Datos de seguridad preclínica:
Toxicología o farmacología en animales: Los datos no clínicos revelan la ausencia de peligros especiales para los humanos, basados en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad con dosis agudas y repetidas, tolerabilidad local y toxicidad embriónica, fetal y posnatal (hasta el final del periodo de lactancia).
