Propiedades farmacocinéticas:
Linealidad: El valsartán y el amlodipino presentan una farmacocinética lineal.
Amlodipino:
Absorción: Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, éste alcanza su concentración plasmática máxima en un plazo de 6 a 12 horas. Se ha calculado que la biodisponibilidad absoluta varía entre 64 y 80%. La ingestión simultánea de alimentos no afecta la biodisponibilidad de amlodipino.
Distribución: El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. Los estudios in vitro con amlodipino revelan que aproximadamente 97.5% del fármaco circulante está unido a proteínas del plasma en los pacientes hipertensos.
Biotransformación: Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado (aproximadamente 90%) y se transforma en metabolitos inactivos.
Excreción: La eliminación plasmática de amlodipino es bifásica, con una vida media de eliminación terminal de entre 30 y 50 horas. Tras la administración continua durante 7 u 8 días se alcanzan concentraciones plasmáticas estacionarias. Un diez por ciento de amlodipino inalterado se excreta en la orina, al igual que 60% de sus metabolitos.
Valsartán:
Absorción: Después de la administración oral de valsartán solo, éste alcanza su concentración plasmática máxima en un plazo de 2 a 4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es de 23%. Valsartán presenta una cinética de disminución multiexponencial (t½a < 1 h y t½ ß de 9 horas, aproximadamente). Los alimentos reducen la exposición a valsartán (valorada a través del ABC) en 40% aproximadamente, así como la concentración plasmática máxima (Cmáx) en cerca de 50%, aunque 8 horas después de la administración las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos con y sin ayuno. Sin embargo, esta reducción del ABC, no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, de modo que valsartán puede administrarse con o sin alimentos.
Distribución: El volumen de distribución de valsartán en el estado estacionario tras la administración intravenosa es de alrededor de 17 litros, lo cual indica que valsartán no se distribuye ampliamente en los tejidos. Valsartán se halla altamente unido a proteínas plasmáticas (de 94 a 97%), sobre todo a la albúmina.
Biotransformación: El valsartán no se biotransforma en gran cantidad , y sólo 20% de la dosis se recupera en forma de metabolitos. Se han detectado concentraciones plasmáticas reducidas de un metabolito hidroxilado de valsartán (inferiores a 10% del ABC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.
Excreción: El valsartán se elimina en las heces (cerca de 83% de la dosis) y la orina (en torno de 13% de la dosis) principalmente en forma de fármaco inalterado. Después de la administración intravenosa, la depuración plasmática de valsartán es de unos 2 l/h y su depuración renal es de 0.62 l/h (alrededor de 30% de la depuración total). La vida media de valsartán es de 6 horas.
Valsartán-amlodipino: Tras la administración oral de EXFORGE® se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de valsartán y amlodipino en un plazo de 3 y de 6 a 8 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de valsartán-amlodipino (EXFORGE®) son equivalentes a las biodisponibilidades de ambos fármacos por separado en comprimidos individuales
Poblaciones especiales:
Pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica.
Ancianos: Amlodipino alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente al mismo tiempo en pacientes ancianos y jóvenes. En los pacientes de edad avanzada la depuración de amlodipino tiende a decaer y ello aumenta el ABC y la vida media de eliminación.
La exposición sistémica a valsartán es algo más elevada en los ancianos que en los jóvenes, pero no se ha demostrado que ello registre importancia clínica. Como ambos componentes de la asociación son igualmente bien tolerados en los pacientes ancianos y más jóvenes, se recomiendan los regímenes posológicos normales.
Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no modifica de forma significativa la farmacocinética de amlodipino. No existe ninguna correlación aparente entre la función renal (determinada por medio de la depuración de creatinina) y la exposición a valsartán (valorada a través del ABC) en pacientes con grados variables de insuficiencia renal. Los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada pueden recibir la dosis inicial habitual.
Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática la depuración de amlodipino es menor y ello redunda en un aumento de ABC de alrededor del 40 al 60%. En los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, la exposición al valsartán (valorada a través de las cifras de ABC) es, en promedio, el doble de la de los voluntarios sanos (de igual edad, sexo y peso). Se debe ejercer cautela a la hora de administrar EXFORGE® a pacientes con insuficiencia hepática.
Propiedades farmacodinámicas:
Grupo farmacoterapéutico: Asociación de un antagonista de la angiotensina II (valsartán) con un derivado dihidropiridínicos (amlodipino).
EXFORGE® asocia dos compuestos antihipertensivos que actúan de forma complementaria para controlar la tensión arterial en los pacientes con hipertensión esencial: amlodipino, que pertenece a la clase de los antagonistas de calcio, y valsartán, un miembro de la clase de los antagonistas de la angiotensina II. La asociación de estos fármacos ejerce un efecto antihipertensivo aditivo y reduce la tensión arterial en mayor grado que cada uno de esos componentes por separado.
Amlodipino: El componente amlodipino de EXFORGE® inhibe la entrada de calcio tras membrana en el músculo cardiaco y vascular. La actividad antihipertensiva del amlodipino se asocia a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, lo cual reduce la resistencia vascular periférica y la tensión arterial. Los datos experimentales revelan que amlodipino se une a sitios de unión dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos. Los procesos contráctiles del músculo liso vascular y músculo cardiaco dependen del movimiento de iones de calcio extracelulares hacia el interior de las células musculares a través de canales iónicos específicos.
Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce vasodilatación y ésta a su vez una reducción de las tensiones arteriales en bipedestación y decúbito supino. Dichos descensos de la tensión arterial no se acompañan de una variación significativa de la frecuencia cardiaca ni de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas con la administración crónica.
Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con los efectos, tanto en pacientes jóvenes como en ancianos.
En los pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino producen una disminución de la resistencia vascular renal y un aumento de la tasa de filtración glomerular y del flujo plasmático renal efectivo, sin modificación alguna de la fracción de filtración o la proteinuria.
Al igual que con otros bloqueantes de los canales de calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardiaca en reposo y durante el ejercicio (o la implantación de un marcapasos) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino han demostrado generalmente un pequeño aumento del índice cardiaco, sin afectación significativa de la dP/dt o del volumen o presión telediastólica ventricular izquierda . En los estudios de hemodinamia, amlodipino no se asoció con un efecto inotrópico negativo cuando se administró en las dosis terapéuticas usuales a animales y humanos, tampoco cuando se coadministró con betabloqueadores a humanos.
Amlodipino no perturba la función del nodo sinoauricular ni la conducción auriculoventricular en animales o humanos. En los estudios clínicos de administración de amlodipino con betabloqueadores a pacientes que padecían hipertensión o angina de pecho, no se observaron efectos adversos en el trazo electrocardiográfico.
Amlodipino ejerce efectos clínicos benéficos en pacientes con angina estable, crónica estable, angina vasospástica y cardiopatía coronariopatía documentada angiográficamente,
Valsartán: Valsartán es un antagonista oralmente activo, potente y especifico del receptor de la angiotensina II. Actúa selectivamente sobre el subtipo de receptor AT1, responsable de los efectos consabidos de la angiotensina II. Las concentraciones plasmáticas elevadas de la angiotensina II tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán puede estimular el receptor AT2 no bloqueado, lo que aparentemente contrarresta el efecto del receptor AT1. Valsartán no presenta actividad agonista parcial en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor por el receptor AT1 que por el AT2 (alrededor de 20,000 veces mayor).
Valsartán no inhibe la ECA, conocida también como cininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradicinina. Dada la ausencia de efectos sobre la ECA y de la no potenciación de la bradicinina o de la sustancia P, no es probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien a tos. En los ensayos clínicos en los que valsartán se comparó con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente menor (p < 0.05) en los pacientes tratados con valsartán que en los que recibieron el inhibidor de la ECA (2.6% frente a 7.9%, respectivamente). En un ensayo clínico en pacientes que habían experimentado tos seca durante un tratamiento con inhibidores de la ECA, sólo padecieron tos 19.5% de los individuos tratados con valsartán y 19.0% de los que recibieron un diurético tiazídico, en comparación con 68.5% de los tratados con un inhibidor de la ECA (p < 0.05). Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos de importancia conocida en la regulación cardiovascular.
La administración de valsartán a pacientes con hipertensión reduce la tensión arterial sin afectar la frecuencia cardiaca.
En la mayoría de los pacientes, después de la administración de una dosis oral única, la actividad antihipertensiva comienza a manifestarse en un plazo de 2 horas y se logra una reducción de la tensión arterial máxima entre 4 a 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste más de 24 horas tras la administración. Con la administración repetida, la máxima reducción de la tensión arterial con cualquiera de las dosis se alcanza generalmente en 2 a 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. La suspensión brusca de valsartán no se ha asociado con hipertensión de rebote ni con otros acontecimientos clínicos adversos.
Se ha visto que valsartán reduce significativamente las hospitalizaciones en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica [clases II y IV de la New York Heart Associatión (NYHA)]. Los beneficios eran mayores en los pacientes que no recibían ni un inhibidor de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA) ni un betabloqueador. Se ha visto asimismo que el valsartán reduce la mortalidad cardiovascular en pacientes clínicamente estables con disfunción de ventrículo izquierdo a consecuencia de un infarto del miocardio.
Valsartán-amlodipino: Más de 1,400 pacientes hipertensos recibieron EXFORGE® una vez al día en dos ensayos controlados con placebo. El efecto antihipertensivo de una dosis única de la asociación perduró durante 24 horas.
Se estudió EXFORGE® (asociación de besilato de amlodipino y valsartán) en dos ensayos controlados con placebo en pacientes hipertensos con presión arterial diastólica ³ 95 mmHg y < 110 mmHg. En el primer estudio (tensión arterial inicial de 153/99 mmHg), EXFORGE®, en dosis de 5/80 mg, 5/160 mg y 5/320 mg, redujo la tensión arterial en 20-23/14-16 mmHg, comparado 7/7 con placebo. En el segundo estudio (presión arterial inicial de 157/99 mmHg), EXFORGE®, en dosis de 10/160 mg y 10/320 mg, redujo la presión arterial en 28/18-19 mmHg, mientras que el placebo lo hizo en 13/9 mmHg,
Un ensayo multicéntrico, con distribución aleatoria, doble ciego, controlado con fármaco de referencia y de grupos paralelos, puso en evidencia la normalización de la tensión arterial (PA diastólica en reposo < 90 mmHg al final del ensayo) en pacientes cuya presión arterial no habia sido controlada adecuadamente con 160 mg de valsartán, en 75% de los pacientes tratados con 10 mg/160 mg de amlodipino-valsartán y en 62% de los pacientes tratados con 5 mg/160 mg de amlodipino¬valsartán, en comparación a 53% de los pacientes que siguieron recibiendo tratamiento con 160 mg de valsartán. La adición de 10 mg y 5 mg de amlodipino produjo una reducción adicional de la tensión arterial sistólica/diastólica de 6.0/4.8 mmHg y 3.9/2.9 mmHg, respectivamente, en comparación con los pacientes que siguieron recibiendo 160 mg de valsartán solamente.
Un ensayo multicéntrico, con distribución aleatoria, doble ciego, controlado con fármaco de referencia y de grupos paralelos, puso en evidencia la normalización de la presión arterial (PA diastólica en reposo < 90 mmHg al final del ensayo) en pacientes cuya presión arterial no había sido controlada adecuadamente con 10 mg de amlodipino, en 78% de los pacientes tratados con 10 mg/160 mg de amlodipino-valsartán, en compración a 67% de los pacientes que siguieron recibiendo tratamiento con 10 mg de amlodipino. La adición de 160 mg de valsartán produjo una reducción adicional de la presión arterial sistólica/diastólica de 2.9/2.1 mmHg, en comparación con los pacientes que siguieron recibiendo 10 mg de amlodipino solamente.
También se estudió EXFORGE® en un estudio controlado con un tratamiento de referencia en el que participaron 130 pacientes hipertensos con presión arterial diastólica ³ 110 mmHg y < 120 mmHg. En este estudio (presión arterial inicial de 171/113 mmHg), un régimen de EXFORGE® de 5 mg/160 mg llevado a 10 mg/160 mg redujo la presión arterial en reposo en 36/29 mmHg, en comparación con la reducción de 32/28 mmHg con el régimen de lisinopril-hidroclorotiazida de 10 mg/12.5 mg titulado hasta 20 mg/12.5 mg.
En dos estudios con seguimiento prolongado, el efecto de EXFORGE® se mantuvo por espacio de un año. La suspensión abrupta de EXFORGE® no se ha asociado con un aumento rápido de la presión arterial.
En los pacientes cuya presión arterial se controla perfectamente con amlodipino, pero que padecen edemas intolerables, la asociación de EXFORGE® puede proporcionar un control similar de la tensión arterial con menor edema.
La edad, el sexo y la raza no modifican la respuesta a EXFORGE®.