Cada TABLETA contiene:

Everolimus............. 0.25, 0.5, 0.75 y 1.0 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

CERTICAN^® está indicado para la profilaxis de rechazo de órganos en pacientes adultos con riesgo inmunológico bajo a mo­derado que reciben un trasplante alogénico renal o cardiaco.

CERTICAN^® se debe utilizar en combinación con ciclosporina en microemulsión y corticosteroides.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Las concentraciones pico de everolimus se alcanzan 1 a 2 horas después de la administración de una dosis oral. Las concentraciones sanguíneas de everolimus en pacientes trasplantados son proporcionales a la dosis en un rango de dosis de 0.25 a 15 mg. La biodisponibilidad relativa de la tableta dispersable en comparación con la tableta convencional es de 0.90 (90% IC 0.76-1.07), basada en la relación del ABC.

Efecto de alimentos: La Cmáx y el ABC del evero­limus se reduce en 60 y 16% respectivamente, cuando la formulación de la tableta se administra con un alimento alto en grasas. Para minimizar la variabilidad, CERTICAN^® debe tomarse consistentemente, ya sea con o sin alimento.

Distribución: La relación sangre/plasma del eve­rolimus, que es dependiente de la concentración en el rango de 5 a 5,000 ng/ml es de 17 a 73% . La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de 74% en sujetos sanos y pacientes con daño hepático moderado. El vo­lumen de distribución, asociado con la fase terminal (Vz/F) en pacientes con trasplante renal en mantenimiento es de 342 ± 107 l.

Metabolismo: El everolimus es un sustrato del CYP3A4 y de la glucoproteína P. Las principales vías metabó­licas identificadas en el hombre fueron monohidroxi­laciones y O-dealquilaciones. Por hidrólisis de la lactona cíclica, se formaron dos metabolitos principales. El principal componente circulante en la sangre fue el everolimus. Probablemente ninguno de los metabolitos principales contribuye significati­vamente con la actividad inmunosupresora del everolimus.

Excreción: Después de una dosis única de everolimus radiomarcado a pacientes trasplantados que recibieron ciclosporina, se recuperó la mayoría (80%) de la radiac­tividad de las heces y sólo una mínima cantidad (5%) se excretó en orina. No se detectó el fármaco original en orina o en heces.

Farmacocinética en el estado estable: La farmacocinética fue comparable en pacientes con trasplante de riñón y corazón que recibieron everolimus dos veces al día simultáneamente con ciclosporina en microemulsión. El estado estable se alcanza al día 4 con una acumulación en los niveles sanguíneos de 2 a 3 veces en comparación con la exposición después de la primera dosis. La Tmáx ocurre de 1 a 2 h posteriores a la dosis. A dosis de 0.75 y 1.5 mg b.i.d., los promedios de las Cmáx son de 11.1 ± 4.6 y de 20.3 ± 8.0 ng/ml respectivamente y los promedios del ABC son de 75 ± 31 y de 131 ± 59 ng.h/ml, respectivamente. La exposición al everolimus permanece estable con el tiempo en el primer año posterior al trasplante. La Cmín está significativamente correlacionada con el ABC, dando un coeficiente de correlación entre 0.86 y 0.94. Basados en el análisis de la población, la farmacocinética de la depuración oral es de 8.8 l/h (27% de variación interpaciente) y el volumen de distribución central (Vc/F) es de 110 l (36% de variación interpaciente). La variabilidad residual en la concentración sanguínea es de 31%. La vida media de eliminación es de 28 ± 7 h.

Daño hepático: El promedio del ABC del everolimus en 8 pacientes con daño hepático moderado (Child-Pugh clase B) fue tan alto como el doble del que se encuentra en 8 sujetos sanos. El ABC se correlacionó positivamente con la concentración sérica de la bilirrubina y con la prolongación del tiempo de protrombina y se correlacionó negativamente con la concentración sérica de la albúmina. El ABC del everolimus tendió a ser mayor que la de los sujetos sanos si la bilirrubina fue > 34 micromol/l, el tiempo de protrombina fue > 1.3 INR (prolongación > 4 segundos) y/o concentración de albúmina < 35 g/l. El impacto del daño hepático grave (Child-Pugh, clase C) no ha sido evaluado pero es probable que el efecto sobre el ABC del everolimus sea tan grande o más grande que el efecto sobre el daño moderado (véase Dosis y vía de administración).

Daño renal: El daño renal postrasplante (Cl_crea rango, 11-107 ml/min) no afectó la farmacocinética del everolimus.

Pediátrico: La CL/F del everolimus se incrementó de una manera lineal con la edad del paciente (1 a 16 años), área de superficie corporal (0.49-1.92 m²) y peso (11-77 kg). La CL/F en el estado estable fue 10.2 ± 3.0 l/h/m² y la vida media de eliminación fue de 30 ± 11 h. Diecinueve pacientes pediátricos con trasplante renal de novo (1 a 16 años) recibieron tabletas dispersables de CERTICAN^® en una dosis de 0.8 mg/m² (máximo 1.5 mg) dos veces al día con ciclosporina en ­microemulsión. Los pacientes alcanzaron un ABC del everolimus de 87 ± 27 ng.h/ml, la cual es similar a la de los adultos que recibieron 0.75 mg dos veces diarias. Los niveles mínimos en el estado estable fueron de 4.4 ± 1.7 ng/ml.

Ancianos: Se estimó una reducción limitada en la depuración oral de everolimus de 0.33% por año, en adultos (el rango de edad estudiado fue de 16-70 años). No se consideró necesario ajustar la dosis.

Etnicidad: Basados en el análisis de la farmacocinética de la población, la depuración oral (CL/F) es, en promedio, 20% más alta en pacientes trasplantados de la raza negra (véase Dosis y vía de administración).

Relación exposición-respuesta: El promedio de las concentraciones mínimas de everolimus (C0) durante los primeros 6 meses postrasplante se relacionaron con la incidencia del rechazo agudo comprobado por biopsia y de la trombocitopenia en los pacientes trasplantados de riñón y corazón (véase Tabla 4).

 Tabla 4

  Transplante renal

Niveles mínimos

(C0) (ng/ml)      £ 3.4 3.5-4.5 4.6-5.7 5.8-7.7 7.8-15.0

Libres de rechazo 68%  81%    86%     81%      91%

Trombocitopenia

(< 100 x 10⁹/l)   10%     9%      7%     14%      17%

 Transplante cardiaco

Niveles mínimos

(C0) (ng/ml)      £ 3.5 3.6-5.3 5.4-7.3 7.4-10.2 10.3-21.8

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes inmunosupre­so­res selectivos. Código ATC: L04A A.

El everolimus, es un inhibidor de la señal de proliferación, evita el rechazo de aloinjertos en roedores y en modelos de primates no humanos de alotrasplante. Ejerce su efecto inmunosupresor inhibiendo la proliferación de las células T activadas por antígeno, y por consiguiente la expansión clonal, de las células T activadas por antígenos, lo cual está dirigido por las interleucinas específicas de las células T, por ejemplo, interleucina-2 e ­interleucina-15. El everolimus inhibe una vía de señalización intracelular que normalmente conduce a la proliferación celular cuando ha sido producida por la unión de estos factores del crecimiento de las células T a sus receptores respectivos. El bloqueo de esta señal por el everolimus causa el arresto de las células en la etapa G₁ del ciclo celular.

Al nivel molecular, el everolimus forma un complejo con la proteína citoplásmica FKBP-12. En presencia del everolimus, se inhibió la fosforilación de la p70 S6 cinasa, estimulada por el factor de crecimiento. Como la fosforilación de la p70 S6 cinasa está bajo el control del FRAP (también llamado m-TOR), este hallazgo sugiere que el complejo everolimus-FKBP-12 se une y, por lo tanto, interfiere con la función del FRAP, el cual es una proteína regulatoria clave que gobierna el metabolismo celular, el crecimiento y la proliferación; la inhabilitación de la función del FRAP explica entonces el arresto del ciclo celular causado por el everolimus.

El everolimus tiene un modo de acción diferente al de la ciclosporina. En modelos preclínicos de alotrasplante, la combinación de everolimus y ciclosporina fue más efectiva que la de cualquiera de los componentes por separado.

El efecto del everolimus no está restringido a las células T. El everolimus generalmente inhibe la prolife­ración de células hematopoyéticas y no hematopoyéticas como las células del músculo liso vascular, estimulada por el factor de crecimiento. La proliferación de las células del músculo liso vascular estimuladas por el factor de crecimiento, activada por el daño a las células endoteliales y que lleva a la formación de la neoíntima, juega un papel clave en la patogénesis del rechazo crónico. Estudios preclínicos con everolimus han demostrado la inhibición de la formación de la neoíntima en el modelo de alotrasplante de aorta de la rata.

Estudios clínicos:

Trasplante renal: CERTICAN^® en dosis fijas de 1.5 mg/día y 3 mg/día, en combinación con dosis estándar de ciclosporina en microemulsión y corticosteroides se investigó en dos estudios fase III de trasplante renal de novo (B201 y B251). Se utilizó micofenolato mofetil (MMF) como comparador. Los puntos finales principales en conjunto del compuesto fueron fallo de eficacia (rechazo agudo comprobado por biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida del seguimiento) a los 6 meses y pérdida del injerto, muerte o pérdida del seguimiento a los 12 meses.

CERTICAN^® fue, en general, no inferior a MMF en estos estudios. En el estudio B201, la incidencia de rechazo agudo comprobado por biopsia a los 6 meses en los grupos de CERTICAN^® 1.5 mg/día, y CERTICAN^® 3 mg/día y del grupo de MMF fue de 17.1, 20.1 y 23.5%, respectivamente.

Entre los sujetos que utilizaron CERTICAN^® en combinación con dosis completa de ciclosporina en microemulsión se observó una función disminuida del injerto con una elevación de la creatinina sérica que en los pacientes con MMF. Este efecto sugiere que CERTICAN^® incrementa la nefrotoxicidad de la ciclosporina. Esto puede ser reversible con la reducción de la dosis de ciclosporina.

Dos estudios fase III b (A2306 y A2307) evaluaron la eficacia y seguridad de CERTICAN^® 1.5 mg/día y CERTICAN^® 3.0 mg/día (dosis inicial, la dosis subsecuente basada en la concentración mínima (CO) ³ 3 ng/ml) en combinación con exposición reducida a la ciclosporina (monitoreada por C2) en receptores de trasplante de novo. En el estudio A2306, las concentraciones blanco de C2 fueron 1,000-1,400 ng/ml en las semanas 13-52. En el estudio A2307 (combinado con Simulect^®), las concentraciones blanco de C2 fueron 500-700 ml en las semanas 0-8 y 350-450 ng/ml en las semanas 9-52.

Las concentraciones mínimas (C0) y C2 actuales para el estudio A2306 se proporcionan en la siguiente tabla (Tabla 2):

Tabla 2

         Estudio A2306. Resumen estadístico de los niveles mínimos de CsA (C0) y niveles C2

                 Nivel mínimo promedio de CsA (C0) (± DE)                           Nivel C2 de CsA (± DE)

Visita              Everolimus                    Everolimus                     Everolimus                   Everolimus

                         1.5 mg                           3 mg                              1.5 mg                            3 mg

Día 7              250 ± 114                       262 ± 133                      1,259 ± 323                     1,224 ± 324

                       n = 110                          n = 121                          n = 111                           n = 123

Día 28            239 ± 134                       278 ± 207                      1,121 ± 359                     1,167 ± 410

                       n = 101                          n = 110                          n = 103                           n = 119

Mes 3              131 ± 85                        140 ± 99                        685 ± 284                       754 ± 362

                        n = 91                           n = 101                           n = 95                            n = 103

Mes 6               82 ±60                           83 ± 67                         534 ± 265                       545 ± 318

                        n = 80                            n = 96                            n = 84                            n = 99

Mes 12             61 ± 28                          71 ± 44                         412 ± 180                       403 ± 153

                        n = 73                            n = 86                            n = 75                            n = 88

En el estudio A2306, los resultados a 12 meses para la incidencia de rechazo agudo comprobado por biopsia en la población ITT (n = 237, 112 en el grupo CERTICAN^® 1.5 mg/día y 125 en el de 3.0 mg/día) fueron de 25.9% para el grupo de 1.5 mg/día y 19.2% para el grupo de 3.0 mg/día. Las comparaciones cruzadas del estudio indicaron que la función del alotrasplante fue mejor que la observada con CERTICAN^® en estudios incluyendo dosis completas de ciclosporina. Los valores promedio de la creatinina durante el tratamiento al mes 12 fueron de 122 micromol/l en el grupo de 1.5 mg y de 126 micromol/l en el grupo de 3 mg de CERTICAN^® (media: 126 y 134 micromol/l). Los valores promedio de la depuración de creatinina durante el tratamiento de acuerdo con los valores de Cockcroft-Gault fueron 69 y 62 ml/min en los dos grupos de CERTICAN^® (media: 68 y 65 ml/min).

El estudio A2307 es similar en diseño al A2306, con la adición de dos dosis de 20 mg de basiliximab en el día 0 y día 4 y con niveles blanco de C2 menores para la ciclosporina durante las primeras 8 semanas posteriores al trasplante (semanas 0-8: 500-700 ng/ml, meses 3-12: 350-450 ng/ml). El análisis de los resultados a 12 meses (ITT, n = 256, 117 con CERTICAN^® 1.5 mg/día y 139 con 3.0 mg/día) demostraron incidencias de recha­zo agudo comprobado por biopsia de 13.7% para el grupo de 1.5 mg/día y 15.8% para el grupo de 3.0 mg/día. Los valores promedio de la creatinina durante el tratamiento al mes 12 fueron 128 micromol/l en el grupo de 1.5 mg y 126 micromol/l en el grupo de 3.0 mg de CERTICAN^® (media: 132 y 132 micromol/l). Los valores promedio de la depuración de creatinina durante el tratamiento de acuerdo con los valores de Cockcroft-Gault fueron de 64 y 65 ml/min en los 2 grupos con CERTICAN^® (media: 68 y 65 ml/min).

Trasplante de corazón: En el estudio de corazón fase III (B253, CERTICAN^® 1.5 mg/día y 3 mg/día, en combinación con dosis estándar de ciclosporina en microemulsión y corticosteroides, fueron comparados con azatioprina (AZA) 1-3 mg/kg/día. El punto final primario fue el conjunto de la incidencia de lo siguiente: rechazo agudo ³ ISHLT grado 3A, rechazo agudo asociado con compromiso hemodinámico, pérdida del injerto, muerte del paciente o pérdida del seguimiento a los 6, 12 y 24 meses. La incidencia de rechazo agudo compro­bado por biopsia ³ ISHLT grado 3A en el mes 6 fue de 27.8% para el grupo de 1.5 mg/día, 19% para el grupo de 3 mg/día y 41.6% para el grupo AZA respectiva­mente (p = 0.003 para 1.5 mg vs control, p < 0.001 para 3 mg vs control). Basados en los datos del ultrasonido intravascular de la arteria coronaria, obtenidos de un subconjunto de la población de estudio, ambas dosis de CERTICAN^® fueron, estadísticamente significativas, más efectivas que AZA previniendo la vasculopatía del aloinjerto (definida como un incremento o en el grosor máximo de la íntima desde la línea basal ³ 0.5 mm en al menos un corte comparable de una secuencia automatizada de retroceso), un importante factor de riesgo para la pérdida del injerto a largo plazo.

Las dosis de ciclosporina se basaron en los niveles mínimos blanco (C0) de la manera siguiente: semanas 1-4: 250-400 ng/ml, meses 1-6: 200-350 ng/ml, meses 7-24: 100-300 ng/ml.

Las concentraciones mínimas actuales (C0) se encuentran en la siguiente tabla (Tabla 3):

Tabla 3

Estudio B253. Resumen estadístico

de los niveles mínimos de CsA (C0)

Nivel mínimo promedio de CsA (C0) ± SD

                            Everolimus              Everolimus

Visita                  1.5 mg                    3.0 mg

Semana 1          220 ± 120                226 ± 132

                          n = 167                   n = 167

Mes 1                270 ± 119                255 ± 111

                          n = 163                   n = 159

Mes 6                201 ± 109                 185 ± 87

                          n = 112                   n = 115

Mes 12               166 ± 84                  148 ± 70

                          n = 99                     n = 94

Mes 24               150 ± 92                  137 ± 55

                          n = 65                     n = 58

Las concentraciones (ng/ml) son promedio ± DE.

Se observó más frecuentemente la creatinina sérica elevada entre los sujetos que utilizaron CERTICAN^® en combinación con dosis completas de ciclosporina en microemulsión que en los pacientes con AZA. Este efecto sugiere que CERTICAN^® eleva la nefrotoxicidad inducida por ciclosporina. Esto puede revertirse con una reducción de la dosis de ciclosporina, no obstante, existen datos limitados acerca de dosificar CERTICAN^® con ciclosporina en concentraciones mínimas (C0) menores de 100 ng/ml después de 6 meses en trasplante ­cardiaco.

CERTICAN^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al everolimus, sirolimus o a cualquiera de los excipientes.

CERTICAN^® ha sido ad­ministrado en estudios clínicos concomitantemente con ciclosporina en microemulsión, basiliximab y corticosteroides. No se ha investigado adecuadamente CERTICAN^® en combinación con agentes inmunosupresores diferentes de éstos.

CERTICAN^® no ha sido estudiado adecuadamente en pacientes con riesgo inmunológico elevado.

El everolimus no ha sido estudiado en pacientes con daño hepático grave. Por ello, se recomienda que se haga un monitoreo estrecho de los niveles mínimos de evero­limus en sangre total en pacientes con daño hepático.

La administración conjunta con fuertes inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e inductores (por ejemplo, rifampicina, rifabutina) no se reco­mienda a menos que el beneficio sobrepase el riesgo.

Se recomienda el monitoreo de los niveles mínimos de everolimus en sangre total siempre que se administren concurrentemente o se descontinúen inductores o inhibidores del CYP3A4 (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Los pacientes bajo un régimen de productos medicinales inmuno­supresores, incluyendo CERTICAN^®, están en un riesgo elevado de desarrollar linfomas u otras enfermedades malignas, particularmente de la piel (véase Reacciones secundarias y adversas). El riesgo absoluto parece estar relacionado a la duración e intensidad de la inmunosupresión más que al uso de un producto medicinal específico.

Los pacientes deben ser monitoreados regularmente en busca de neoplasias en piel y aconsejarles que minimicen la exposición a la luz UV, a la luz solar y el uso de un filtro solar apropiado.

La inmunosupresión excesiva predispone a los pacientes a infecciones, especialmente con patógenos oportunistas. Se han reportado infecciones fatales y sepsis (véase Reacciones secundarias y adversas).

En estudios clínicos con CERTICAN^® se administró profilaxis antibiótica para la neumonía por Pneumocystis jiroveci (carinii) durante los primeros 12 meses después del trasplante.

Se recomendó la profilaxis para citomegalovirus (CMV) durante 3 meses después del trasplante, particularmente para pacientes con riesgo elevado para una enfermedad por CMV.

En pacientes trasplantados, el uso concomitante de CERTICAN^® y ciclosporina en microemulsión se ha asociado con un aumento en el colesterol y triglicéridos séricos que pueden requerir tratamiento.

Debe moni­torear­se a los pacientes que reciben CER­TICAN^® en busca de hiper­li­pidemia y, si es necesario, tratarlos con productos medicinales reductores de los lípidos y efectuar ajustes dietéticos apropiados (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se debe considerar el riesgo-beneficio en pacientes con hiperlipidemia antes de iniciar el régimen inmunosupresor que incluya CERTICAN^®. De manera semejante, se debe reevaluar el riesgo-beneficio del tratamiento continuo con CERTICAN^® en pacientes con hiperlipidemia refractaria grave.

A los pacientes que se les administre un inhibidor de HMG-CoA reductasa y/o fibrato deben ser monitoreados por el posible desarrollo de eventos adversos como se ha descrito en la información para prescribir respectiva de estos productos medicinales. (Véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

En todos los pacientes se recomienda el monitoreo regular de la función renal. Debe considerarse el ajuste apropiado del régimen inmunosupresor, en particular la reducción de la dosis de ciclosporina, en pacientes con niveles elevados de creatinina sérica.

Se debe tener precaución al administrar conjuntamente otros productos medicinales que se sabe tienen efectos perjudiciales sobre la función renal.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la habilidad para manejar y el uso de maquinaria: No se han efectuado estudios acerca de los efectos sobre la habilidad para manejar y el uso de maquinaria.

Embarazo: No existen datos adecuados del uso de CERTICAN^® en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado efectos de toxicidad reproductiva, incluyendo embriotoxicidad y fe­totoxicidad. El riesgo potencial para humanos es desconocido.

CERTICAN^® no debe administrarse a mujeres embarazadas a menos que el beneficio potencial sobrepase el riesgo potencial para el feto.

Debe advertirse a las mujeres con potencial para conce­bir usar métodos efectivos de contracepción mientras reciben CERTICAN^® y hasta por 8 semanas después de terminar el tratamiento.

Lactancia: No se conoce si el everolimus se excreta en la leche humana, pero en estudios en animales, el everolimus y/o sus metabolitos pasaron fácilmente a la ­leche de ratas lactantes. Por lo tanto, las mujeres que están tomando CERTICAN^® no deben amamantar.

La frecuencia de las reacciones adversas al fármaco, listada más adelante derivó de tres estudios clínicos y representa datos acumulados de 1,199 pacientes.

Estos 3 estudios fueron multicén­tricos, aleatorizados, doble ciego, controlados (2 estudios de trasplante de riñón de novo y un estudio de trasplante de corazón de novo), en los cuales se administró CERTICAN^® a dosis de 1.5 ó 3.0 mg/día durante al menos 12 meses conjuntamente con ciclosporina en microemulsión y cor­ticoste­roides. Además, se incluyó la frecuencia de las reacciones adversas de dos estudios abiertos. Estos estudios evaluaron eficacia y seguridad de CERTICAN^®1.5 y 3.0 mg por día en combinación con exposición reducida de ciclosporina en receptores de trasplante ­renal de novo.

Las reacciones adversas se listan de acuerdo con su frecuencia, la cual se define como: muy comunes > 1/10, comunes > 1/100 y < 1/10, no comunes > 1/1,000  y  < 1/100, raras > 1/10,000 y < 1/1,000, muy raras < 1/10,000.

La siguiente tabla (Tabla 1) contiene reacciones ad­versas al fármaco posible o probablemente relacionadas con CERTI­CAN^®, observadas en los estudios clínicos fase III (trasplante renal y cardiaco).

Está recopilada de acuerdo con las clases de órganos del estándar MedDRA:

Tabla 1

¹  Se estableció un efecto dependiente de la dosis o se observó una incidencia significativamente mayor en pacientes que recibieron 3 mg/día.

²  En trasplante renal.

³  g-GT, SGOT, SGPT elevadas.

En pacientes que reciben predominantemente inhibidores de la ECA.

En estudios clínicos controlados en los que se monitorearon a los pacientes por lo menos un año, se de­sarrolló linfoma o enfermedad linfoproliferativa en 1.4% de los pacientes que recibieron CERTICAN^® (1.5 ó 3.0 mg/día) en combinación con otros inmunosupresores. Las enfermedades malignas de la piel se desarrollaron en 1.3% de los pacientes y otros tipos de malignidades se desarrollaron en 1.2% de los pacientes.

La ocurrencia de los eventos adversos puede depender del grado y duración del régimen inmunosupresor. En los estudios pivote se observó elevación de la crea­tinina sérica más frecuentemente en los pacientes que utilizaron CERTICAN^® en combinación con dosis completa de ciclosporina en microemulsión que en los pacientes control. La incidencia general de eventos adversos fue menor con dosis reducidas de ciclosporina en microemulsión (véase Propiedades farmacodinámicas, estudios clínicos).

El perfil de seguridad de CERTICAN^® en los dos estudios clínicos abiertos fue similar a los descritos en los 3 estudios pivote a excepción de que la elevación de la creatinina sérica fue menos frecuente y los valores promedio y media de creatinina fueron más bajos que en otros estudios fase III.

El everolimus se metaboliza principalmente en el hígado y en alguna medida en la pared intestinal por el CYP3A4. Es también un sustrato para la bomba de efusión de multifármacos, la glucoproteína P (PgP).

Por lo tanto, la absorción y la subsecuente eliminación del everolimus sistemáticamente absorbido pueden estar influenciadas por productos medicinales que afecten el CYP3A4 y/o a la glucoproteína P.

No se recomienda el tratamiento concomitante con inhibidores y/o inductores fuertes del CYP3A4. Los inhibidores de la glucoproteína P pueden disminuir el eflujo del everolimus de las células intestinales e incrementar la concentración del everolimus en sangre. In vitro, el everolimus fue un inhibidor competitivo del CYP3A4 y del CYP2D6, potencialmente incrementando las concentraciones de los productos medicinales eliminados por estas enzimas. De esta manera, debe tenerse precaución cuando se administre everolimus conjuntamente con sustratos de CYP3A4 y CYP2D6 que tengan un índice terapéutico estrecho. Todos los estudios de interacción in vivo se condujeron sin el uso concomitante de ciclosporina.

Ciclosporina (inhibidor del CYP3A4): La biodisponibilidad del everolimus se incrementó significativamente por la administración conjunta de ciclosporina. En un estudio de dosis única en sujetos sanos, la ciclos­porina en microemulsión (Neoral^®) incrementó el ABC del everolimus en 168% (rango 46% a 365%) y la Cmáx en 82% (rango 25% a 158%) en comparación con la administración del everolimus solo. Se puede requerir ajustar la dosis del everolimus si la dosis de ciclosporina se altera (véase Dosis y vía de administración).

CERTICAN^® tuvo sólo una mínima influencia clínica sobre la farmacocinética de la ciclosporina en pacientes con trasplante renal y de corazón que reciben ciclosporina en microemulsión.

Rifampicina (inductor del CYP3A4): El pretratamien­to de sujetos sanos con rifampicina en dosis múltiples, seguido por una dosis única de CERTICAN^® aumentó la depuración del everolimus cerca de 3 veces, disminuyendo la Cmáx en 58% y el ABC en 63%.

No se recomienda la combinación con rifampicina (véase Precauciones generales).

Atorvastatina (sustrato CYP3A4) y pravastatina (sustrato PgP): La administración de una dosis única de CERTICAN^® con atorvastatina o pravastatina a sujetos sanos no influenció la farmacoci­nética de la atorvastatina, la pravastatina y el everolimus, así como la biorreactividad total de la HMG-CoA reductasa en plasma hasta un grado clínicamente relevante. Sin embargo, estos resultados no pueden ser extrapolados a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Debe monito­rearse a los pacientes en busca del desarrollo de rabdo­miólisis y otros eventos adversos descritos en la información para prescribir de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Otras posibles interacciones: Los inhibidores mode­rados del CYP3A4 y PgP pueden incrementar los niveles en sangre de everolimus (por ejemplo, sustancias antifúngicas: fluconazol, antibióticos macrólidos: eritromicina, bloqueadores de canales del calcio: verapamilo, nicardipino, diltiazem, inhibidores de proteasa: nelfinavir, indinavir, amprenavir.

Los inductores del CYP3A4 pueden incrementar el metabolismo del everolimus y reducir los niveles sanguíneos del everolimus (por ejemplo, la Hierba de San Juan [Hypericum perforatum], anticon­vulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína; fármacos anti HIV: ­efavirenz, nevirapine).

Las uvas y su jugo afectan la actividad del citocromo P-450 y la de la PgP y por lo tanto deben evitarse.

Vacunación: Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación y la vacunación durante el tratamiento con CERTICAN^® puede ser menos efectiva. Debe evitarse el uso de vacunas vivas.

Véase Precauciones ­generales.

Se evaluó el perfil de seguridad preclínica en ratones, ratas, cobayos, monos y conejos.

Los principales órganos blanco fueron los sistemas reproductivos masculinos y femeninos (degeneración tubu­lar testicular, conteo espermático reducido en epidídimo y atrofia uterina) en diversas especies, y sólo en ratas, pulmones (macrófagos alveolares incrementados) y ojos (opacidades de la línea de sutura lenticular anterior).

Se observaron mínimos cambios renales en la rata (exacerbación de lipofuscina relacionada con la edad en el epitelio tubular) y en el ratón (exacerbación de lesiones de fondo). No hubo indicación de toxicidad renal en monos o cobayos.

Al parecer, el everolimus exacerba espontáneamente las enfermedades de fondo (miocarditis crónica en ratas, infección por virus Coxsackie en plasma y corazón en monos, infestación por coccidios del tracto GI en cobayos, lesiones de la piel en ratones y monos). Estos hallazgos se observaron generalmente con niveles de exposición sistémica dentro de un rango terapéutico o mayor, con la excepción de los hallazgos en ratas, los cuales ocurrieron con una exposición terapéutica menor debido a una alta distribución tisular.

La ciclosporina en combinación con everolimus causó una mayor exposición sistémica al everolimus y una toxicidad incrementada. No hubo nuevos órganos objetivo en la rata. Los monos mostraron hemorragia y arteritis en diversos órganos.

En un estudio de fertilidad en ratas macho, se afectó la morfología testicular con 0.5 mg/kg o más y la movilidad del esperma, la cuenta espermática y los niveles de testosterona plasmática disminuyeron con 5 mg/kg que se encuentra dentro del rango de exposición terapéutica y que causó una disminución de la fertilidad masculina. Existió evidencia de reversibilidad. La fertilidad femenina no se afectó, pero el everolimus atravesó la placenta y fue tóxico para el producto.

En las ratas, el everolimus causó una embrio/fetotoxicidad, con una exposición sistémica por debajo de la terapéutica, que se manifestó como mortalidad y peso fetal reducido.

La incidencia de alteraciones esqueléticas y de malformaciones con 0.3 y 0.9 mg/kg (por ejemplo, hendedura esternal) se incrementó.

En conejos, la embriotoxicidad fue evidente por un aumento en las resorciones tardías.

Los estudios de genotoxicidad que cubrieron todos los puntos finales relevantes de genotoxicidad no mostraron evidencia de actividad clastogénica o mutagénica.

La administración de everolimus hasta por 2 años a ratones y ratas no indicó ningún potencial oncogénico hasta la dosis más alta de 8.6 y 0.3 veces la exposición clínica estimada en ratones y ratas, respectivamente.

Oral.

El tratamiento con CERTICAN^® sólo debe ser iniciado y mantenido por médicos con experiencia en terapia inmunosupresora después del trasplante de órganos y que tengan acceso a monitorear niveles de everolimus en sangre total.

Adultos: Se recomienda un régimen de dosis inicial de 0.75 mg b.i.d. para la población general con trasplante de riñón y corazón, que debe ser administrado tan pronto como sea posible después del trasplante.

La dosis diaria de CERTICAN^® siempre debe darse oralmente en dos dosis divididas (b.i.d.), CERTICAN^® debe ser administrado de manera consistente ya sea con o sin alimentos (véase Propiedades farmacocinéticas) y al mismo tiempo que la ciclosporina en microemulsión (véase Monitoreo terapéutico del fármaco).

CERTICAN^® es solamente para uso oral.

Las tabletas de CERTICAN^® deben ingerirse enteras con un vaso de agua y no se deben fragmentar antes de tomarlas. Para los pacientes que no pueden ingerir las tabletas enteras, existe también CERTICAN^® en tabletas masticables (véase la información para prescribir de CERTICAN^® Tabletas dispersables).

Los pacientes que reciben CERTICAN^® pueden requerir ajustes de las dosis con base en los niveles sanguíneos alcanzados, la tolerabi­lidad, la respuesta individual, el cambio en los medicamentos coadministrados y la situación clínica. Los ajustes de dosis pueden hacer­se en intervalos de 4-5 días (véase Monitoreo terapéutico del fármaco).

Pacientes de raza negra: La incidencia de episodios de rechazo agudo confirmados por biopsia, fue significativamente mayor en pacientes de raza negra que en pacientes de otra raza.

Información limitada indica que los pacientes negros pueden requerir, una dosis mayor de CERTICAN^® para alcanzar una eficacia similar a la alcanzada en pacientes de otras razas a dosis recomendadas para adultos (véase Propiedades farmacocinéticas).

Actualmente los datos de eficacia y seguridad son muy limitados para permitir recomendaciones específicas para el uso de everolimus en pacientes de raza negra.

Uso en niños y adolescentes: No existen datos adecuados del uso de CERTICAN^® en niños y adolescentes para sustentar su uso en pacientes de este grupo de edad. Sin embargo, se dispone de información limitada en trasplante renal en pacientes pediátricos (véase Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes ancianos (³ 65 años): La experiencia clínica es limitada en pacientes ³ 65 años. No obstante, no existen diferencias aparentes en la farmacocinética de everolimus en pacientes > 65-70 años al compararse con adultos jóvenes (véase Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con daño renal: No se requiere ningún ajuste de dosis (véase Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con daño hepático leve a moderado: Los nive­les mínimos (C0) de everolimus en sangre total deben monitorearse estrechamente en pacientes con función hepática deteriorada.

Para pacientes con deterioro hepático de leve a moderado (Child-Pugh clase A o B), debe reducirse la dosis de CERTICAN^® aproximadamente a la mitad de una dosis normal si dos de las siguientes condiciones aplican: bilirrubina > 34 micromol/l (> 2 mg/dl), albúmina < 35 g/l (< 3.5 g/dl) tiempo de protrombina > 1.3 INR (prolongación < 4 segundos). La titulación subsecuente de la dosis se debe basar en el monitoreo terapéutico del fármaco (véase Propiedades farmacocinéticas).

El everolimus no ha sido evaluado en pacientes con daño hepático grave. (Child-Pugh clase C, véase Precauciones generales).

Monitoreo terapéutico del fármaco: Se reco­mienda el monitoreo rutinario del nivel terapéutico del evero­limus en sangre total. Basados en el análisis de exposición-eficacia y de exposición-seguridad, se ha encontrado que los pacientes que alcanzan niveles mínimos (C0) ³ 3.0 ng/ml en sangre total del everolimus tienen una menor incidencia de rechazo agudo comprobado por biopsia en trasplante renal y de corazón que en aquellos pacientes cuyos niveles mínimos (C0) están por debajo de 3.0 ng/ml. El límite superior recomendado del rango terapéutico es 8 ng/ml. Una exposición superior a 12 ng/ml no ha sido estudiada. Estos rangos recomendados de everolimus se basan en métodos cromatográficos.

Es especialmente importante monitorear las concentraciones de everolimus en sangre en pacientes con daño hepático, durante la administración concomitante de inductores e inhibidores potentes del CYP3A4 al ­cambiar la formulación y/o si la dosis de ciclosporina se reduce marcadamente (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Las concentraciones de everolimus pueden ser ligeramente inferiores después de la administración de la tableta dispersable.

De manera ideal, los ajustes de dosis de CERTICAN^® se deben basar en niveles mínimos (C0) obtenidos > 4-5 días después del cambio de dosis previo. Debido a que la ciclosporina interactúa con everolimus, los niveles de everolimus pueden disminuir si la exposición a la ciclosporina se reduce marcadamente (por ejemplo, concentración mínima [C0] < 50 ng/ml).

Recomendaciones de dosis de ciclosporina en trasplante renal: CERTICAN^® no debe utilizarse a largo plazo junto con dosis completas de ciclosporina. La exposición reducida de ciclosporina en los pacientes con trasplante renal tratados con CERTICAN^® mejora la función renal. La reducción de la exposición de ciclosporina debe iniciarse después de un mes postrasplante.

Basados en la experiencia obtenida del estudio A2306 (véase Propiedades farmacocinéticas), los siguientes rangos blanco para la exposición de ciclosporina como fueron definidos por el protocolo (concentraciones de ciclosporina en sangre medidas 2 horas después de haber administrado la dosis [C2]) se recomiendan: se­manas 0-4, 1,000-1,400 ng/ml, semanas 5-8, 700-900 ng/ml, semanas 9-12, 550-650 ng/ml, semanas 13-52, 350-450 ng/ml.

En este estudio, las mediciones de las concentraciones mínimas en sangre (C0) (ng/ml) de ciclosporina fueron: mes 1: 239 ± 114, mes 3: 131 ± 85, mes 6: 82 ± 60, mes 12: 61 ± 28.

Es importante asegurarse que tanto los niveles de everolimus como los de ciclosporina no caigan debajo del rango terapéutico al principio, después del trasplante para minimizar el riesgo de falla de eficacia.

Antes de reducir la dosis de ciclosporina debe determinarse que las concentraciones mínimas en sangre total (C0) del everolimus en estado estable sean iguales o superiores a 3 ng/ml. Existen datos limitados acerca de la dosificación de CERTICAN^® con concentraciones míni­mas de ciclosporina (C0) por debajo de 50 ng/ml, o nive­les C2 debajo de 350 ng/ml, en la fase de mantenimiento. Si el paciente no tolera la reducción de la exposición a la ciclosporina, se debe reconsiderar continuar con el uso de CERTICAN^®.

Recomendación de la dosis de ciclosporina en trasplante cardiaco: Los pacientes trasplantados de corazón en fase de mantenimiento deben tener dosis reducidas de ciclosporina conforme se toleren para mejorar la función renal. Si el deterioro de la función renal es progresiva o si la depuración de creatinina calculada es de < 60 ml/min, el régimen terapéutico debe ser ajustado.

En pacientes trasplantados de corazón, la dosis de ciclosporina puede basarse en los niveles mínimos en sangre de ciclosporina (C0). (Véase Tabla B253. Resumen de estadísticas de niveles mínimos de CsA (C0) en Propiedades farmacodinámicas).

En trasplante cardiaco, existen datos limitados con respecto a la dosificación de CERTICAN^® con concentracio­nes mínimas de ciclosporina (C0) debajo de 175 ng/ml en los primeros 3 meses; debajo de 135 ng/ml a los 6 meses y debajo de 100 ng/ml después de 6 meses.

Antes de la reducción de la dosis de ciclosporina, debe confirmarse que las concentraciones mínimas del estado estable de everolimus en sangre total sean iguales o superiores a 3 ng/ml.

En estudios en animales, el everolimus mostró un bajo potencial tóxico agudo.

No se observó letalidad o toxicidad grave ni en ratones o en ratas después de dosis orales únicas de 2,000 mg/kg (prueba límite).

La experiencia reportada con sobredosis en humanos es muy limitada, existió un solo caso de una ingestión accidental de 1.5 mg de everolimus en un niño de 2 años, pero no se observaron eventos adversos. Se han administrado dosis de hasta 25 mg a pacientes trasplantados con una tolerabilidad aguda aceptable.

En todos los casos de sobredosis deben iniciarse medidas generales de soporte.

Caja con 50, 60, 100 y 250 tabletas de 0.25, 0.5. 0.75 y 1.0 mg.

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. El empleo de este medicamento durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico.No se use durante la lactancia. El tratamiento con CERTICAN^® sólo debe ser iniciado y mantenido por médicos con experiencia en terapia inmunosupresora después del trasplante de órganos.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Chu­rubusco, Coyoacán, C.P. 04120, Tel: 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718-5459.

Hecho en Suiza:

Novartis Pharma Stein AG

Acondicionado y distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 266M2003, SSA IV

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BPI: 20.10.05 NPI: 25.10.05