Grupo farmacoterapéutico: Otros productos oftalmológicos.
Propiedades farmacodinámicas: El ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal recombinado humanizado dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular de tipo A (VEGF-A). Se une con gran afinidad a isoformas de VEGF-A generadas por corte y empalme alternativo del ARNm, a saber, VEGF121 y VEGF165, así como al producto biológicamente activo derivado de la escisión proteolítica de dichas isoformas, VEGF110. La unión del ranibizumab al VEGF-A impide la interacción de este último con sus receptores VEGFR-1 y VEGFR-2 en la superficie de las células endoteliales. La unión del VEGF-A a sus receptores promueve la proliferación de células endoteliales, la neovascularización y?la hiperpermeabilidad vascular y todo ello contribuye a la progresión de la forma neovascular de la degeneración macular asociada a la edad, que es una de las principales causas de ceguera. El tamaño relativamente menor del fragmento Fab con respecto al del anticuerpo íntegro facilita la penetración de la molécula en la retina.
En primates no humanos, después de la administración intravítrea del ranibizumab penetra en la retina, llega a la neovascularización coroidea (NVC) y alcanza su concentración retiniana máxima en un plazo de 6 a 24 horas. En un modelo primate de neovascularización coroidea inducida por láser, LUCENTIS®, solo o asociado a terapia fotodinámica con verteporfina, inhibió significativamente la neovascularización coroidea y redujo la hiperpermeabilidad vascular, como pudo observarse en la angiografía fluoresceínica.
Se han evaluado la seguridad y la eficacia clínicas de LUCENTIS® en dos estudios controlados con tratamiento simulado o fármaco activo, con aleatorización y doble enmascaramiento, en pacientes con DMRE neovascular. Participaron en ambos estudios 1139 pacientes en total (758 en el grupo de LUCENTIS® y 381 en el grupo de control). Se inscribieron en el estudio pacientes con lesiones de hasta 12 áreas papilares en total y con una agudeza visual inicial de entre 20/40 y 20/320 en el ojo del estudio. Los pacientes tenían 77 años en promedio. Los pacientes tratados con LUCENTIS® recibieron un promedio de 12 tratamientos de los 13 totales posibles desde el día 0 al mes 12.
En el estudio 1 (MARINA), pacientes con neovascularización coroidea oculta sin componente clásico o mínimamente clásico recibieron inyecciones intravítreas mensuales de 0.3 mg o 0.5 mg de ranibizumab o inyecciones simuladas. En este estudio se inscribieron 716 pacientes en total (tratamiento simulado: 238; 0.3 mg de ranibizumab: 238; 0.5 mg de ranibizumab: 240).
En el estudio 2 (ANCHOR) pacientes con lesiones de neovascularización coroidea predominantemente clásica recibieron: 1) terapia fotodinámica simulada e inyecciones intravítreas mensuales de 0.3 mg de ranibizumab; 2) terapia fotodinámica simulada e inyecciones intravítreas mensuales de 0.5 mg de ranibizumab; o 3) terapia fotodinámica activa con verteporfina e inyecciones intravítreas simuladas. Se administró terapia fotodinámica simulada o activa con verteporfina con la inyección de LUCENTIS® inicial y luego cada tres meses si la angiografía fluoresceínica indicaba persistencia o recurrencia de la hiperpermeabilidad vascular. En este estudio se inscribieron 423 pacientes en total (verteporfina: 143; 0.3 mg de ranibizumab: 140; 0.5 mg de ranibizumab: 140).
En cada estudio, el criterio principal de eficacia fue la proporción de pacientes que mantuvieron la visión, definida como una pérdida de menos de 15 letras de agudeza visual al duodécimo mes con respecto al inicio. Casi todos los pacientes (95%) tratados con LUCENTIS®, en ambos grupos de dosis, conservaron la agudeza visual. LUCENTIS® fue superior al tratamiento simulado en los pacientes con DMRE neovascular oculta sin componente clásico o mínimamente clásico. LUCENTIS® fue superior a la terapia fotodinámica con verteporfina en el tratamiento de los pacientes con DMRE neovascular predominantemente clásica. En ambos estudios, las diferencias entre los grupos de LUCENTIS® y de control fueron estadísticamente significativas (p < 0,0001).
Al duodécimo mes, el 25% (estudio 1) y el 36% (estudio 2) de los pacient es que recibieron la dosis de 0.3 mg de ranibizumab experimentaron una mejora clínicamente significativa de la visión, definida como una ganancia de por lo menos 15 letras. El 5% (estudio 1) y el 6% (estudio 2) de los pacientes de los grupos de control experimentaron una mejora clínicamente significativa de la visión. En ambos estudios, las diferencias entre los grupos de LUCENTIS® y de control fueron estadísticamente significativas (p < 0.0001).
El tratamiento con LUCENTIS® redujo la proporción de pacientes con progresión a ceguera legal, es decir, con agudeza visual de 20/200 (escala de Snellen) o peor. En el estudio 1, en el grupo de tratamiento simulado, la proporción de pacientes con agudeza visual de 20/200 o peor aumentó de un 13% inicial al 43% al duodécimo mes. En el grupo que recibió tratamiento con 0.3 mg de ranibizumab la proporción de pacientes con agudeza visual de 20/200 o peor no aumentó durante el periodo terapéutico de 12 meses. La proporción de pacientes con agudeza visual de 20/200 o peor fue de 15% al inicio y de 12% al duodécimo mes. En el estudio 2, dicha proporción de pacientes aumentó en el grupo que recibió tratamiento fotodinámico con verteporfina de un 32% inicial al 60% al duodécimo mes. En el grupo que recibió 0.3 mg de ranibizumab, la proporción de pacientes con agudeza visual de 20/200 o peor fue de 25% al inicio y disminuyó al 22% al duodécimo mes. En ambos estudios, las diferencias entre los grupos de tratamiento de control y de tratamiento con LUCENTIS® fueron estadísticamente significativas (p < 0,0001).
El tratamiento con LUCENTIS® produjo, en término medio, una mejora de la agudeza visual en los pacientes aquejados de todas las formas de DMRE neovascular, mientras que la terapia fotodinámica con verteporfina o el tratamiento simulado provocaron un deterioro de la agudeza visual. En el estudio 1, la agudeza visual mejoró en 7 letras en los pacientes que recibieron la dosis de 0.3 mg de ranibizumab y empeoró en 11 letras en el grupo de tratamiento simulado de control. En el estudio 2, la agudeza visual mejoró en 9 letras en los pacientes que recibieron la dosis de 0.3 mg de ranibizumab y empeoró en 9 letras en el grupo que recibió terapia fotodinámica con verteporfina.
En ambos estudios, las diferencias entre los grupos de LUCENTIS® y de control fueron estadísticamente significativas (p < 0.0001). A juzgar por la angiografía fluoresceínica, LUCENTIS® redujo el área de hiperpermeabilidad vascular en los pacientes aquejados de todas las formas de DMRE neovascular. En cambio, hubo un aumento del área de hiperpermeabilidad en los pacientes que recibieron los tratamientos de control (en promedio): en el estudio 1, se redujo en 2.0 áreas papilares (AP) con LUCENTIS® y aumentó en 1.1 AP con el tratamiento simulado; en el estudio 2, se redujo en 1.8 AP con LUCENTIS® y aumentó 0.3 AP con la TFD con verteporfina (p < 0.0001 en ambos estudios).
LUCENTIS® estabilizó el área de neovascularización coroidea en los pacientes aquejados de todas las formas de DMRE neovascular (en promedio); en cambio, la neovascularización coroidea continuó creciendo en los pacientes de los grupos de control. Al duodécimo mes, en el estudio 1, el cambio medio en el área total de neovascularización coroidea fue de 0.3 AP con LUCENTIS® y de + 1.9AP con el tratamiento simulado; en cambio, en el estudio 2, el cambio medio en el área total de neovascu larización coroidea fue de + 0.2 AP con LUCENTIS® y de +1.6 AP con la TFD con verteporfina (p < 0.0001 en ambos estudios).
En el estudio 2, LUCENTIS® redujo el área de neovascularización coroidea clásica en los pacientes con DMRE neovascular predominantemente clásica (en promedio); en cambio, el área de neovascularización coroidea clásica siguió creciendo en los pacientes que recibieron terapia fotodinámica con verteporfina. Al duodécimo mes, el cambio medio en el área de neovascularización coroidea clásica fue de 0.5 AP con LUCENTIS® y de + 0.5 AP con la TFD con verteporfina (p < 0,0001). La DMRE neovascular está asociada a engrosamiento (edema) de la zona foveal de la retina y a hiperpermeabilidad de la neovascularización coroidea, a juzgar por la tomografía de coherencia óptica (TCO) y la angiografía fluoresceínica, respectivamente.
Se determinó el edema retiniano foveal por TCO en un subgrupo de pacientes en los estudios 1 (46/716) y 2 (53/423). En los pacientes tratados con LUCENTIS® (ambos grupos de 0.3 y 0.5 mg en conjunto), el edema retiniano foveal había disminuido al séptimo día y siguió reduciéndose hasta el duodécimo mes (en promedio). En el estudio 1, al séptimo día se observaron, en promedio, los cambios siguientes: -84 µm con LUCENTIS® y -23 µm con el tratamiento simulado (p = 0,09). En el estudio 2, los cambios fueron, en promedio, los siguientes: -105 µm con LUCENTIS® y -26 µm con la TFD con verteporfina (p = 0.008). Al duodécimo mes, en el estudio 1, los cambios fueron, en promedio, los siguientes: -123 µm con LUCENTIS® y -15 µm con el tratamiento simulado (p = 0,009). En el estudio 2, los cambios fueron, en promedio, los siguientes: -190 µm con LUCENTIS® y -87 µm con la TFD con verteporfina (p = 0,004).
El curso de la resolución de la hiperpermeabilidad vascular y el edema retiniano es prácticamente idéntico al de la mejora temprana y sostenida de la agudeza visual, lo cual es un indicio de relación causal. Los efectos beneficiosos sobre el edema retiniano y la hiperpermeabilidad vascular son coherentes con el modo de acción, que es la inhibición de la transducción de señales mediada por el factor de crecimiento del endotelio vascular.
El aumento de transducción de señales por esa vía contribuye a la etiología de las enfermedades retinianas, entre ellas la neovascularización coroidea. En término medio, al duodécimo mes, los pacientes que recibieron tratamiento con LUCENTIS® en el estudio 1 notificaron una mejora estadística y clínicamente significativa de su capacidad para efectuar actividades relacionadas con la visión cercana, la visión lejana y que dependían específicamente de la visión según se determinó mediante el NEI VFQ-25 (Cuestionario de Funcionamiento Visual del Instituto Nacional del Ojo -25); en cambio, los pacientes que recibieron tratamiento simulado comunicaron una reducción de su capacidad para efectuar dichas actividades. En la escala de actividades de visión cercana, los pacientes tratados con LUCENTIS® notificaron un aumento de 9.4 puntos y los que recibieron tratamiento simulado una disminución de 2.6 puntos (p = 0.0001).
En la escala de actividades de visión lejana, los pacientes tratados con LUCENTIS® notificaron un aumento de 6.7 puntos y los que recibieron tratamiento simulado, una disminución de 5.9 puntos (p = 0.0001).
En la escala de dependencia específica de la visión, los pacientes tratados con LUCENTIS® experimentaron un aumento de 3.6 puntos y los que recibieron tratamiento simulado, una disminución de 4.7 puntos.
Al duodécimo mes, en el estudio 2, los pacientes tratados con LUCENTIS® comunicaron una mejora estadística y clínicamente significativa de su capacidad para efectuar actividades relacionadas con la dependencia específica de la visión y la visión lejana en comparación con los que habían recibido terapia fotodinámica con verteporfina.
En la escala de actividades de visión lejana, los pacientes tratados con LUCENTIS® notificaron un aumento de 6.4 puntos y los que recibieron terapia fotodinámica con verteporfina, una disminución de 1.7 puntos (p = 0.0001).
En la escala de dependencia específica de la visión, los pacientes tratados con LUCENTIS® notificaron un aumento de 7.6 puntos y los que recibieron terapia fotodinámica con verteporfina, una disminución de 1.4 puntos (p = 0.0001).
En ninguno de los dos estudios la dosis de 0.5 mg de ranibizumab se mostró superior a la de 0.3 mg. No se ha comprobado la innocuidad ni la eficacia de LUCENTIS® después de 12 meses.
El procedimiento de control de inyección simulada de LUCENTIS® supuso anestesiar el ojo igual que en la inyección intravítrea de LUCENTIS®. Luego se presionó la punta de una jeringuilla sin aguja contra la conjuntiva y se oprimió el émbolo de la jeringuilla sin aguja.
Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración intravítrea mensual de LUCENTIS® a sujetos con DMRE neovascular, las concentraciones séricas de ranibizumab fueron generalmente bajas; las concentraciones máximas (Cmáx) resultaron usualmente inferiores a la concentración necesaria para inhibir la actividad biológica de VEGF en un 50% (11-27 ng/ml, determinada en un ensayo de proliferación celular in vitro). La Cmáx fue proporcional a la dosis en la gama de dosis de 0.05 a 1.0 mg/ojo. Los análisis de farmacocinética poblacional y la desaparición de ranibizumab del suero en los pacientes tratados con la dosis de 0.3 mg indican que la semivida de eliminación vítrea de ranibizumab es de unos 10 días en promedio. Después de la administración intravítrea mensual de LUCENTIS® (0.3 mg/ojo), la Cmáx de ranibizumab en el suero (alcanzada después de aproximadamente un día) por lo general varía entre 0.46 y 1.76 ng/ml, y la Cmín entre 0.04 y 0.29 ng/I. La exposición sérica a ranibizumab es unas 90,000 veces menor que la exposición intravítrea al fármaco.
Pacientes con insuficiencia renal: No se han llevado a cabo estudios formales para examinar la farmacocinética de LUCENTIS® en pacientes con insuficiencia renal. El 68% (136 de 200) de los pacientes del análisis farmacocinético poblacional padecieron insuficiencia renal (46,5% leve, 20% moderada y 1,5% grave). La depuración sistémica fue levemente inferior, sin llegar a ser clínicamente significativa.
Insuficiencia hepática: No se han llevado a cabo estudios formales para examinar la farmacocinética de LUCENTIS® en pacientes con insuficiencia hepática.