Cada TABLETA recubierta de liberación prolongada contiene:

Succinato de metoprolol    95 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

(La cantidad de 95 mg de succinato de metoprolol corresponde a 100 mg de tartrato de metoprolol).

Bloqueador beta adrenérgico:

– Hipertensión.

– Angina de pecho.

– Arritmias cardiacas, particularmente taquicardia supraventricular.

– Terapia de mantenimiento después de infarto del miocardio.

– Trastornos cardiovasculares funcionales con palpitaciones (Síndrome cardiaco hipercinético).

– Profilaxis de migraña.

– Insuficiencia cardiaca crónica estable de pronunciación leve a moderada con función ventricular izquierda disminuída (fracción de eyección £ 40%) – adicionalmente a la terapia estándar con inhibidores de la ECA (Enzima Convertidora de Angiotensina) y diuréticos y, en caso de ser necesario, glicósidos ­cardiacos.

Farmacocinética: Metoprolol es un bloqueador selectivo de los receptores ß₁, es decir, bloquea los receptores ß₁ en el corazón a dosis menores que las requeridas con bloqueadores de receptores ß₂.

Metoprolol tiene un efecto insignificante como estabilizador de membrana y no muestra actividad agonista.

Metoprolol reduce o inhibe el efecto agonista de catecolaminas sobre el corazón (las que se liberan particularmente durante estrés físico o mental). Esto significa que el efecto estimulante de la liberación aguda de catecolaminas sobre la frecuencia, gasto y contractilidad cardiacas, así como sobre la presión arterial, se disminuye con metoprolol.

La concentración plasmática y la eficacia (bloqueo de ß₁) de tabletas de liberación prolongada de succinato
de metoprolol son más uniformes durante un periodo de 24 horas que aquellos alcanzados con tabletas convencionales de bloqueadores selectivos de los receptores ß₁.

Debido a la ausencia de oscilaciones pronunciadas en las concentraciones plasmáticas, la selectividad clínica ß₁ es mejor cuando se compara con las fórmulas de tabletas convencionales de bloqueadores selectivos ß₁. Además, se reduce el riesgo potencial de efectos secundarios asociados con las oscilaciones en las concentraciones plasmáticas (v.g., bradicardia y fatiga de ­piernas).

Metoprolol puede administrarse a pacientes con síntomas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, siempre y cuando se administre conjuntamente con un agonista ß₂.

Efecto en la insuficiencia cardiaca: El estudio (MERIT-HF) llevado a cabo con 3,991 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica clasificación II-IV de la New York Heart Association (NYHA) y fracción
de eyección £ 40%) en los que metoprolol fue combinado con una terapia estándar para la insuficiencia cardiaca [es decir, un diurético, inhibidor de ECA (Enzima Conver­tidora de Angiotensina) o hidralazina si no se toleró
un inhibidor de ECA, nitrato de acción prolongada o un antagonista del receptor de angiotensina II y, en caso de ser necesario, un glicósido cardiaco], mostró entre otros resultados que la mortalidad global se redujo en 34%
[p = 0.0062 (corregido); p = 0.00009 (nominal)]. Un total de 145 pacientes murieron en el grupo de metopro­lol (ta-sa de mortalidad 7.2% por año/paciente en el periodo de seguimiento) versus 217 (11.0%) en el grupo de placebo, con un riesgo relativo de 0.66 (95% CI 0.53-0.81).

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción y distribución: Metoprolol se absorbe completamente por vía oral. Debido a un efecto importante de primer orden, la biodisponibilidad sistémica de metoprolol a partir de una dosis oral única es aproximadamente de 50%. En comparación con las tabletas convencionales, la biodisponibilidad se reduce entre 20-30% para las preparaciones de liberación prolongada, aunque esto se ha demostrado que no tiene importancia clínica, ya que el área bajo la curva (ABC) del efecto para la frecuencia cardiaca es la misma que para las tabletas convencionales.

La afinidad de metoprolol por las proteínas plasmáticas es baja, entre 5-10%.

La tableta de liberación prolongada se desintegra rápidamente después de ser ingerida, permitiendo la dispersión en el tubo digestivo, liberando metoprolol en forma continua aproximadamente por 20 horas. La vida media de eliminación de metoprolol es en promedio de 3.5 horas (véase en párrafo siguiente, Metabolismo y eliminación). Después de una sola administración por día se alcanza una concentración máxima plasmática de metoprolol, que es aproximadamente el doble de los niveles mínimos plasmáticos.

Metabolismo y eliminación: Metoprolol se elimina mediante metabolismo oxidativo en el hígado. Se han identificado tres metabolitos principales, pero ninguno de ellos tiene efectos ß-bloqueadores de importancia clínica.

Metoprolol se metaboliza predominantemente, pero no de manera exclusiva a través de la enzima hepática citocromo (CYP) 2D6. Debido al polimorfismo del gen CYP 2D6, las tasas de metabolismo varían entre las personas, con metabolizadores lentos (aproximadamente 7-8%), mostrando concentraciones plasmáticas más altas y una eliminación más lenta que los metabolizadores rápidos. Sin embargo, entre los pacientes individuales, las concentraciones plasmáticas son estables y reproducibles.

Más de 95% de la dosis oral puede recuperarse en orina. Aproximadamente, 5% de la dosis administrada se excreta sin cambios por orina; en casos aislados, esta excreción puede llegar a ser hasta de 30%. La vida media de eliminación de metoprolol es en promedio de 3.5 horas (límites 1-9 horas). La tasa de depuración total es aproximadamente de 1 l/min.

No hay cambios de importancia en la farmacocinética de metoprolol entre el anciano y la persona joven. En pacientes con disminución de la función renal, no se observan cambios en la biodisponibilidad sistémica ni en la eliminación de metoprolol; sin embargo, se reduce la excreción de metabolitos. En pacientes con tasas de filtración glomerular (TFG) menores a 5 ml/min se observó un cúmulo significativo de metabolitos, aunque el bloqueo ß no fue mayor.

En pacientes con cirrosis hepática puede aumentar la biodisponibilidad de metoprolol y disminuir su depuración total. Sin embargo, el aumento de la biodisponibili­dad sólo se considera clínicamente relevante en pacientes con una disminución severa de la función hepática o una derivación portocava. En pacientes con ­derivación portocava, la depuración total es aproximadamente de 0.3 l/min y los valores de Área Bajo la Curva (ABC) son aproximadamente seis veces más altos que en sujetos sanos.

El succinato de metoprolol no debe administrarse en:

– Hipersensibilidad a succinato de metoprolol, otros ß-bloqueadores o cualquiera de los componentes de la fórmula.

– Bloqueo A-V de segundo o tercer grado.

– Insuficiencia cardiaca no compensada (edema pulmonar, flujo sanguíneo disminuido o hipotensión) y tratamiento continuo o intermitente que produce un aumento de la contractilidad del miocardio (agonismo de receptores ß).

– Bradicardia sinusal manifiesta de importancia clínica (ritmo cardiaco < 50 latidos/minuto).

– Enfermedad del seno.

– Choque cardiogénico.

– Alteraciones severas de la circulación arterial peri­férica.

– Hipotensión: presión sistólica < 90 mmHg).

– Acidosis metabólica.

– Forma severa de asma bronquial o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

– Administración concomitante de sustancias inhibidoras de la MAO (salvo inhibidores de la MAO-B).

Metoprolol está contraindicado en pacientes con sospecha de infarto del miocardio agudo y ritmo cardiaco
< 45 pulsaciones/minuto, intervalo P-Q > 0.24 s, presión sistólica inferior a 100 mmHg.

Metoprolol tampoco debe administrarse en pacientes con insuficiencia cardiaca y una presión sistólica repetida de
< 100 mmHg (se requiere una repetición del examen antes de iniciar el tratamiento).

Cuando se traten pacientes con asma, los bloqueadores de receptores ß deben administrarse con cuidado.

Cuando un asmático utiliza un agonista ß₂ al inicio del tratamiento con me­toprolol (en forma de tabletas o como inhalación), es necesario revisar la dosis del agonista ß₂ y posiblemente aumentarla. Las tabletas de liberación prolongada de metoprolol tienen un efecto menor en los receptores ß₂ que las formas de tabletas convencionales de bloqueadores ß₁-selectivos.

Metoprolol puede influir en el tratamiento ajustado de una diabetes mellitus y enmascarar los síntomas de una hipoglucemia. El riesgo de interferir con el metabolismo de carbohidratos o de enmascarar los síntomas de una hipoglucemia es menor que con la administración de tabletas de liberación prolongada que en tabletas convencionales de bloqueadores ß₁-selectivos y mucho menor que con bloqueadores no selectivos.

Muy rara vez, un trastorno preexistente de grado moderado en la conducción A-V puede agravarse durante un tratamiento con metoprolol (posible bloqueo atrioventricular).

A pacientes que sufren de feocromocitoma, debe prescribirse un alfa-bloqueador antes y durante el tratamiento con metoprolol.

La terapia con metoprolol puede enmascarar los síntomas de una hipertireosis.

Previo a una cirugía, se debe informar al anestesiólogo que el paciente está tomando bloqueadores de los receptores ß. No se recomienda suspender el tratamiento con bloqueadores de los receptores ß por la duración de la cirugía.

El tratamiento con bloqueadores de los receptores ß no debe suspenderse de manera abrupta. Si el tratamiento debe descontinuarse, esto debería efectuarse, siempre que sea posible, gradualmente a lo largo de un periodo de por lo menos dos semanas, reduciendo la dosis de manera gradual a la mitad hasta que se haya alcanzado la dosis más pequeña de media tableta de libe­ración prolongada de 23.75 mg (= 11.875 mg de succi­nato de metoprolol, lo que corresponde a 12.5 mg de tartrato de metoprolol). Esta dosis final debe utilizarse durante por lo menos cuatro días antes de suspender el tratamiento por completo. Si el paciente desarrolla síntomas, la dosis debe reducirse más lentamente. El cese abrupto de los bloqueadores de los receptores ß puede agravar la insuficiencia cardiaca y aumentar el riesgo de un infarto del miocardio y la muerte súbita.

Al igual que otros bloqueadores de los receptores ß, metoprolol también puede aumentar tanto la sensibilidad a los alergenos como la severidad de las ­reacciones anafilácticas. La terapia con adrenalina no siempre ­produce el efecto deseado en pacientes tratados con bloqueadores de los receptores ß.

Los bloqueadores de los receptores ß pueden agravar la psoriasis o causar su desarrollo.

Hasta la fecha, no se ha adquirido suficiente expe­riencia terapéutica con metoprolol en pacientes con insuficiencia cardiaca y las siguientes condiciones ­concomitantes:

– Insuficiencia cardiaca inestable clase IV de la New York Heart Association.

– Infarto agudo del miocardio o angina de pecho inestable durantes los 28 días anteriores.

– Disfunciones renales.

– Disfunciones hepáticas.

– Pacientes de más de 80 años de edad.

– Pacientes de menos de 40 años de edad.

– Enfermedades de las válvulas cardiacas hemodinámicamente relevantes.

– Cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

– Después o durante una intervención quirúrgica del corazón dentro de 4 meses antes de la terapia con succinato de metoprolol.

Advertencia: Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa, malabsorción de glucosa-galactosa, intolerancia a la fructosa o insuficiencia de sacarosa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar máquinas: Los betabloqueadores pueden reducir la capacidad de reacción del paciente al conducir vehículos o manejar máquinas.

Embarazo: Debido a que no hay estudios controlados del uso de metoprolol en mujeres embarazadas, metoprolol sólo podrá utilizarse durante el embarazo después de valorar cuidadosamente los beneficios frente a los riesgos implicados.

Los bloqueadores de los receptores ß causan una perfusión reducida de la placenta y pueden producir la muerte fetal y un parto prematuro. El retardo del crecimiento intrauterino se ha observado después de la administración a largo plazo en mujeres embarazadas con hipertensión leve a moderada. Se ha reportado que los bloqueadores de los receptores ß producen un parto prolongado y bradicardia en el feto y el neonato. Asimismo, se ha reportado hipoglucemia, hipotensión, aumento de bilirrubinemia y una reacción disminuida a hipoxia en el recién nacido. La terapia con metoprolol debe suspenderse 48-72 horas antes del parto calculado. Si esto no es posible, el neonato debe estar bajo supervisión durante 48-72 horas después del parto por signos y síntomas de bloqueo ß (v.g., complicaciones cardiacas y pulmonares).

Los bloqueadores de los receptores ß no han demos­trado un potencial teratógeno en animales, pero produjeron una disminución del flujo sanguíneo umbilical, retraso de crecimiento, osificación reducida y un aumento de muertes fetales y postnatales.

Lactancia: Metoprolol alcanza concentraciones aproximadamente tres veces más altas en la leche materna que en el plasma materno.

A pesar de que el riesgo de reacciones adversas en el lactante parece ser bajo después de dosis terapéuticas de metoprolol (excepto en metabolizadotes lentos), el lactante debe ser observado por si se presentaran signos o síntomas betabloqueantes.

Sistema nervioso central y periférico:

En ocasiones: fatiga, vértigo, cefalea.

Raras veces: parestesias y calambres.

Aparato cardiovascular:

En ocasiones: bradicardia y trastonos ortostáticos (a veces con pérdida del conocimiento).

Raras veces: insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, edemas, palpitaciones y síndrome de Raynaud.

En casos aislados: trastornos de la conducción cardiaca, dolor precordial, gangrena en los pacientes que ya presentaban alteraciones graves de la circulación periférica.

Psique:

Raras veces: depresiones, menor concentración mental, somnolencia o insomnio, pesadillas.

En casos aislados: cambios de la personalidad, alucinaciones.

Tracto digestivo:

Raras ocasiones: náusea y vómito, dolor abdominal.

Raras veces: diarrea o estreñimiento.

En casos aislados: sequedad de boca, alteraciones en las pruebas la función hepática, hepatitis.

Piel y anexos:

Raras veces: exantemas (en forma de urticaria), alteraciones cutáneas (psoriasiformes y distróficas).

En casos aislados: fotosensibilidad, aumento de la sudoración y caída del cabello.

Aparato respiratorio:

En ocasiones: disnea por esfuerzo.

Raras veces: broncospasmo, también en pacientes sin antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva.

En casos aislados: rinitis.

Aparato urogenital:

En casos aislados: se han comunicado trastornos de la libido y la potencia.

Órganos sensoriales:

En casos aislados: trastornos de la visión, ojos secos
y/o irritados, tinnitus y, a dosis mayores de las recomendadas, alteraciones de la audición.

Sistema endocrino y metabolismo:

En casos aislados: aumento de peso.

Rara vez: agravación de diabetes mellitus latente

Otros sistemas orgánicos:

En casos aislados: artritis

Si un paciente recibe agentes bloqueadores de los ganglios simpáticos en combinación con otros bloqueadores de los receptores ß (v.g. gotas oftálmicas) o inhibidores de la MAO, su condición debería monitorearse cuidadosamente.

Si un tratamiento concurrente con clonidina debe sus­penderse, el bloqueador de los receptores ß debe descontinuarse con varios días de anticipación.

El paciente debe ser monitoreado por efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos, si metoprolol es adminis­trado junto con antagonistas del calcio de tipo verapamilo o diltiazem o con antiarrítmicos.

Los antagonistas del calcio de tipo verapamilo, no deben administrarse por vía intravenosa a pacientes que reciben betabloqueadores.

Antiarrítmicos de clase I: Los agentes antiarrítmicos de clase I y los bloqueadores de los receptores ß tienen efectos inotrópicos negativos que pueden producir efectos secundarios hemodinámicos no severos en pacientes con función ventricular izquierda disminuida. La combinación debe evitarse también en pacientes con el síndrome del seno enfermo y trastornos de conducción AV. La interacción se describió particularmente para disopiramida.

Los anestésicos inhalados aumentan el efecto bradicárdico en los pacientes que utilizan betabloqueadores.

El metoprolol puede potenciar el efecto de medicamentos de administración concomitante que reducen la presión arterial.

Si metoprolol y noradrenalina, adrenalina u otros simpaticomiméticos se administran concurrentemente, es posible que haya un aumento considerable de la presión arterial.

Es posible que ocurra una reducción pronunciada del ritmo cardiaco y un retraso de la conducción cardiaca con la administración concomitante de metoprolol y reserpina, alfa-metildopa, clonidina, guanfacina y glicósidos cardiacos.

Los pacientes tratados concurrentemente con otros agentes bloqueadores ß-adrenérgicos (v.g., gotas of­tálmicas que contiene timolol) deben ser monitoreados cuidadosamente por un médico.

El succinato de me­toprolol puede disminuir los síntomas de la hipoglucemia, en particular la taquicardia. Los bloqueadores de los receptores ß pueden inhibir la liberación de in­sulina en diabéticos de tipo II. Debe realizare un mo­nitoreo periódico de los niveles de glucemia y el tratamiento antidiabético (insulina y antidiabéticos orales) deben ajustarse de manera correspondiente.

El uso concurrente con indometacina u otro inhibidor de la síntesis de prostaglandina puede disminuir el efecto antihipertensivo de los betabloqueadores.

Cuando, bajo ciertas circunstancias, se administra adrenalina a un paciente que está tomando bloqueado-
res de los receptores ß, los bloqueadores cardioselectivos de los receptores ß afectan el control de la presión arterial considerablemente menos que los bloqueadores no selectivos de los receptores ß.

El efecto de la adrenalina en el tratamiento de reac­ciones anafilácticas puede ser reducido en pacientes tomando betabloqueadores.

Sustancias inductoras o supresoras de enzimas pueden influir sobre los niveles plasmáticos de metoprolol. La concentración plasmática de metoprolol puede disminuirse por el uso de rifampicina, o puede elevarse por el uso de cimetidina, alcohol o hidralazina. Metoprolol se metaboliza predominantemente, pero no de manera exclusiva, a través de la enzima hepática citócromo (CYP) 2D6 (véase Propiedades farmacocinéticas). Las sustancias con efectos supresores en CYP 2D6, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como paroxetina, fluoxetina y sertralina, difen­hidramina, hidroxicloroquina, celecoxib, terbinafina, neurolépticos (v.g. clorpromazina, triflupromazina, clorprotixena) y posiblemente propafenona pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de metoprolol.

Para amiodarona y quinidina (antiarrítmicos) se reporta también un efecto supresor en CYP 2D6.

La eliminación de otros medicamentos puede ser reducida debido a metoprolol (v.g., lidocaína).

En casos aislados: Trombocitopenia.

Los datos preclínicos no revelan ningún riesgo específico para humanos con base en estudios convencionales de genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Oral.

Dosificación: Las tabletas de liberación prolongada de succinato de metoprolol deben tomarse 1 vez al día, de preferencia con el desayuno. Las tabletas deben ingerirse completas o partidas, pero sin masticar o triturarlas. Se recomienda ingerirlas con agua (por lo menos ½ vaso).

La dosis debe ajustarse según las siguientes directivas:

Insuficiencia cardiaca crónica estable de pronunciación leve a moderada con función ventricular izquierda disminuida: La dosificación de succinato de metoprolol debe ajustarse de manera individual en el caso de pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática estable que están recibiendo otra terapia debido a su insuficiencia cardiaca. Cada segunda semana, la dosis se duplica a hasta 190 mg por día o hasta la dosis máxima tolerada por el paciente. Para el tratamiento a largo plazo, el objetivo es alcanzar 190 mg una vez al día o la dosis máxima tolerada por el paciente. El médico tratante debe tener experiencia con el tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática estable. Después de cada aumento de dosis, el estado del paciente debe ser evaluado cuidadosamente. En caso de una ­caída de la presión arterial, es posible que se requie-
ra una reducción del medicamento concomitante. Una caída de la presión arterial no es necesariamente un obstáculo para un tratamiento a largo plazo con me­toprolol, pero la dosis debe reducirse hasta que se haya estabilizado el paciente.

Hipertensión: En pacientes con hipertensión leve a moderada, 47.5 mg diarios en una sola dosis. En pacientes que no respondan con dicha dosis puede ser necesario incrementarla hasta 95-190 mg una vez al día o añadir otros agentes antihipertensivos.

Angina de pecho: 47.5-190 mg una vez al día. En caso necesario puede administrarse adicionalmente otro medicamento para el tratamiento de la enfermedad cardiaca coronaria.

Arritmias cardiacas: 47.5-190 mg una vez al día.

Tratamiento de mantenimiento después de un infarto del miocardio: 95-190 mg una vez al día.

Trastornos funcionales cardiacos con palpitaciones: 47.5-190 mg una vez al día.

Profilaxis de la migraña: 95-190 mg una vez al día. Por lo general, la administración de 95 mg de succinato de metoprolol una vez al día es suficiente. Dependiendo de la respuesta individual, es posible variar la dosis dentro del rango descrito.

Deterioro de la función renal: No se requiere un ajuste de dosis.

Deterioro de la función hepática: En pacientes con insuficiencia hepática severa, por ejemplo en el tratamiento de pacientes con derivación portocava, debe considerarse una reducción de la dosis.

Pacientes mayores: No hay suficientes datos disponibles en pacientes de más de 80 años de edad. Por lo tanto, el aumento de dosis debe efectuarse en estos pacientes con particular cuidado.

Niños y adolescentes: Las experiencias con respecto a la administración de metoprolol en niños y adolescentes son limitadas.

Síntomas: Una sobredosificación de metoprolol puede causar hipotensión severa, bradicardia del seno, bloqueo atrioventricular, insuficiencia cardiaca, choque cardiogénico, paro cardiaco, broncospasmo, pérdida de conciencia (incluso coma), náusea, vómito y cianosis.

Los síntomas pueden agravarse si se utiliza alcohol, agentes antihipertensivos, quinidina o barbituratos al mismo tiempo.

Los primeros signos de sobredosis se manifiestan entre 20 minutos y 2 horas después de la ingestión del medicamento.

Tratamiento: Carbón medicinal, si es necesario lavado gástrico. Si ocurre hipotensión severa, bradicardia o la amenaza de falla cardiaca, el paciente debe recibir un agonista ß₁ (v.g., prenalterol) por vía intravenosa a intervalos de dos a cinco minutos o en infusión continua, hasta que el efecto desaparezca. Cuando no esté disponible un agonista ß₁, se administra dopamina o se puede utilizar sulfato de atropina (0.5-2.0 mg I.V.) para bloqueo vagal.

Si no se alcanza un efecto satisfactorio, se puede administrar otros agentes simpaticomiméticos como dobutamina o noradrenalina. También puede administrarse glucagón
a dosis de 1-10 mg. Es posible que se requiera una terapia marcapasos.

Para combatir el broncospasmo se administran agonistas ß₂ por vía intravenosa.

Debe inducirse el vómito o realizarse lavado gástrico.

Advertencia: Las dosificaciones del antídoto necesarias son más altas que las dosificaciones terapéuticas recomendadas. Esto se debe a que el betabloqueador ha bloqueado los receptores ß.

Caja con 20 tabletas recubiertas de liberación prolongada de 95 mg para venta al público.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se administre durante el
embarazo ni en la lactancia.
Literatura exclusiva para médicos.

SANDOZ, S. A. de C. V.

a Novartis Company

Reg. Núm. 016M2005, SSA IV

HEAR-06330021990029/RM2006