Cada COMPRIMIDO contiene:

Clorhidrato de valganciclovir
equivalente a...................... 450 mg
de valganciclovir
Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

VALCYTE® está indicado para el tratamiento de la retinitis por citome­ga­lovirus (retinitis por CMV) en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

VALCYTE® está indicado para la prevención de la infección por citomegalovirus (infección/enfermedad por CMV) en pacientes de riesgo sometidos a trasplante de órgano sólido.

Farmacocinética: Las propiedades ­farmacocinéticas de valganciclovir se han estudiado en pacientes seropo­sitivos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y CMV, así como en pacientes con SIDA y reti­nitis por citomegalovirus, y pacientes sometidos a tras­plante de órgano sólido.

Los parámetros determinantes de la exposición de ganciclovir formado a partir de valganciclovir son la biodisponibilidad y la función renal.

La ­biodisponibilidad de ganciclovir formado de valganciclovir es ­comparable en todos los grupos de pacientes estudiados.

La exposición sistémica a ganciclovir en los receptores de trasplante de corazón, riñón o hígado fue similar tras la administración oral del valganciclovir, de acuerdo con el algorritmo de dosis para pacientes con disfunción renal.

Absorción: El valganciclovir, un profármaco del ganci­clo­vir, se absorbe bien en el tubo digestivo y se meta­bo­liza rápidamente a ganciclovir en la pared ­intestinal y el hígado. La biodisponibilidad absoluta del ganciclovir formado a partir de su precursor valganciclovir es de 60% aproximadamente. La exposición ­sistémica al valganciclovir es transitoria y baja; los valores de ABC24 y Cmáx se hallan en torno al 1% y el 3%, res­­pectivamen­te, de los registrados con ganciclovir. La proporcionalidad entre la dosis y el ABC del ­ganciclovir tras la administración de valganciclovir en dosis de entre 450 y 2,625 mg se ha demostrado únicamente en ­condiciones de administración con alimentos. Cuando valgan­ciclovir se administró junto con alimentos en la dosis recomendada de 900 mg, aumentaron los valores medios tanto de ABC24 (30%, aproximadamen­te) como de Cmáx (14%, aproximadamente) de ganciclovir. Por consiguiente, se recomienda administrar VALCYTE® junto con alimentos (véase Dosis y vía de administración).

Distribución: Dada la rápida conversión del valgan­ciclovir en ganciclovir, no se ha determinado la unión de VALCYTE® a las proteínas. La unión de ganciclovir a las proteínas fue del 1-2% en concentraciones de entre 0.5 y 51 µg/ml. Tras la administración I.V. de ganciclovir, el volumen de distribución en equilibrio estacionario fue de 0.680 ± 0.161 l/kg.

Metabolismo: El valganciclovir se hidroliza rápidamente a ganciclovir. No se han detectado otros metabolitos. Ningún metabolito del ganciclovir radiomarca­do administrado por vía oral (1,000 mg en una dosis única) representaba más del 1-2% de la radiactividad recuperada en las heces o la orina.

Eliminación: La excreción renal en forma de ganciclovir por filtración glomerular y secreción tubular activa constituye la principal vía de eliminación de ­VALCYTE®. La depuración renal representa el 81.5% ± 22% de la depuración sistémica del ganciclovir.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: La disminución de la función renal genera un descenso en la depuración de ganciclovir formado a partir de su precursor, el valgan­ciclovir, con el aumento correspondien­te de la vida media terminal. Por tanto, es necesa­rio ajustar la dosis en pacientes con función renal disminuida (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Pacientes hemodializados: En pacientes hemodia­li­zados (CrCl < 10 ml/min) se recomienda la administración de ganciclovir I.V. (en lugar de VALCYTE®). La razón estriba en que la dosis individual de VALCYTE® requerida en estos pacientes es menor de 450 mg, la cantidad de principio activo contenida en un comprimido de VALCYTE® (véase Dosis y vía de ­administración y Precauciones generales). La vida media intradiálisis e interdiálisis es de 3.47 y 51.0 horas, respectivamente.

Pacientes con insuficiencia hepática: En un estudio abierto y cruzado con 4 grupos (n = 28), se estudió la farmacocinética de valganciclovir en receptores de trasplante hepático estable. Tras una dosis única de 900 mg de valganciclovir tomada con alimentos, la biodispo­ni­bilidad absoluta de ganciclovir formado a partir de su precursor valganciclovir fue de 60% aproximadamente, lo que concuerda con las estimaciones en otras poblacio­nes. El ABC0-24 de ganci­clovir fue comparable al hallado tras la ­administración de una dosis de 5 mg/kg de ganciclovir I.V. a pacientes receptores de trasplante hepático.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El valganciclovir es un L-valil-éster (profármaco) del ganciclovir que, administrado por vía oral, se transforma rápidamente en ganciclovir por la acción de esterasas intestinales y hepáticas. El ganciclovir es un análogo sintético de la 2´-desoxi­gua­nosina, que actúa inhibiendo in vitro e in vivo la replicación de los virus herpéticos.

Los virus humanos sensibles son los siguientes: ­citome­galovirus (CMV) humano, virus del herpes simple tipos 1 y 2, virus del herpes humano tipos 6, 7 y 8, virus de Epstein-Barr, virus de la varicela-zoster y virus de la hepatitis B. En las células infectadas por CMV, el ganciclovir es fosforilado inicialmente a monofosfato de ganciclovir por la proteincinasa vírica UL97. A continuación, las ­cinasas celulares lo fosforilan a trifosfato de ganciclovir, que se metaboliza lentamente después en el interior celular. Este efecto se ha demostrado en célu­las infectadas por virus del herpes simple y CMV humano, con una vida media de 18 horas para el virus herpes simple y entre 6 y 24 horas para CMV, tras la ­elimina­ción del ganciclovir extracelular. Dado que la fosforilación de-pende en gran medida de la cinasa vírica, la del ganciclovir tiene lugar preferentemente en las células infectadas por los virus.

La actividad antiviral del ganciclovir obedece a la inhibición de la síntesis del ADN vírico por a) la inhibición competitiva de la incorporación del trifosfato de deso­xiguanosina al ADN por la polimerasa del ADN vírico, y b) la incorporación del trifosfato de ganciclovir al ADN vírico, deteniéndose así total o casi totalmente la elongación del ADN vírico. La CI50 de la actividad del CMV in vitro se halla habitualmente entre 0.14 µM (0.04 µg/ml) y 14 µM (3.5 µg/ml).

Clínicamente, el efecto antivírico de VALCYTE® está demostrado por el descenso de la eliminación del CMV en los pacientes tratados, desde el 46% (32 de 69 pacientes) al comienzo del estudio al 7% (4/55) ­después de cuatro semanas de tratamiento con VALCYTE®.

Eficacia:

Prevención de la infección citomegalovírica: Se realizó un estudio doble ciego con tratamiento comparativo activo, en pacientes sometidos a trasplan­te de corazón, hígado o riñón con alto riesgo de infec­ción citomega­lovírica (D+/R-), que recibieron VALCYTE® (900 mg una vez al día) o ganciclovir por vía oral (1,000 mg tres veces al día), iniciando la administración dentro de los 10 días siguientes al trasplante y terminando en el día 100. Según la valoración del Comité de Evaluación, la incidencia de infección por citomegalovirus (síndrome por citomegalovirus + enfermedad invasora a tejidos) durante los 6 primeros meses tras el trasplante fue del 12.1% en el grupo de VALCYTE® (n = 239), frente a un 15.2% en el grupo de ganciclovir oral (n = 125).

La gran mayoría de los casos se produjeron tras la terminación de la profilaxis (día 100 postrasplante), y, en general, los del grupo de valganciclovir después que los del grupo de ganciclovir oral. La incidencia de rechazo agudo durante los 6 primeros meses fue del 29.7% entre los pacientes que recibieron valganciclovir, frente al 36.0% en los del grupo de ganciclovir oral.

Prevención de la infección citomegalovírica en trasplante: Se ha estudiado la resistencia mediante el análisis genotípico de CMV en muestras de leucocitos polimorfonucleares recogidos a) el día 100 (final de la profilaxis farmacológica del estudio), y b) hasta 6 meses tras el trasplante de los casos con sospecha de infección por citomegalovirus. De los 245 pacientes del grupo de valganciclovir, el día 100 había 198 muestras para el análisis, en las que no se detectó ninguna mutación por resistencia a ­ganciclovir. En los pacientes del grupo comparativo de ganciclo­vir oral se detectaron 12 mutaciones por reisistencia a ganciclovir en 103 muestras analizadas (1.9%).

De los 125 pacientes del grupo comparativo de ganci­clovir, se analizaron muestras de 29 pacientes con sospecha de infección por citomegalovirus y se detectaron dos mutaciones por resistencia, lo que equivale a una incidencia del 6.9%.

Tratamiento de la retinitis por citomegalovirus: Se han realizado estudios clínicos de VALCYTE® en pacientes con SIDA y retinitis por citomegalovirus (retinitis por CMV). En el tratamiento de inducción de la retinitis por citomegalovirus, VALCYTE® ha demostrado una eficacia comparable a la de ganciclovir intravenoso (I.V.).

En un estudio se asignó aleatoriamente a los pacientes con retinitis por citomegalovirus recién diagnosticada al tratamiento de inducción con VALCYTE® o ganciclovir I.V. Al cabo de 4 semanas, la proporción de pacientes con progresión de la retinitis por citomegalovirus era idéntica en ambos grupos.

Tras el tratamiento de inducción, los pacientes de este estudio recibieron tratamiento de mantenimiento con VALCYTE®, en una dosis de 900 mg/día. La duración media (mediana) del tiempo transcurrido entre la ran­do­mización y la progresión de la retinitis por cito­me­galovirus fue de 226 (160) días en el grupo que recibió VALCYTE® como tratamiento de ­inducción y de mantenimiento y de 219 (125) días en el que recibió ganciclovir I.V. como tratamiento de inducción y VALCYTE® como tratamiento de mantenimiento.

Con VALCYTE®, la exposición sistémica al ganciclovir es similar a la alcanzada con las dosis recomendadas de ganciclovir I.V., cuya eficacia en el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus está demostrada.

Existe correlación entre la concentración plasmática (área bajo la curva, ABC) de ganciclovir y el tiempo transcurri­do hasta la corrección de la retinitis por ­citomegalovirus.

El análisis genotípico de cepas de CMV en leucocitos polimorfonucleares aisladas en 148 pacientes con retinitis por citomegalovirus de un estudio clínico ha puesto de manifiesto mutaciones de la UL97 en 2.2%, 6.5%, 12.8% y 15.3% después de 3, 6, 12 y 18 meses, respectivamente, de tratamiento con valganciclovir.

Resistencia vírica: Tras la administración prolongada de valganciciovir puede desarrollarse resistencia vírica al ganciclovir por selección de mutaciones, bien en el gen de la cinasa vírica (UL97) responsable de la monofosforilación del ganciclovir, bien en el gen de la polimerasa vírica (UL54). Un virus con ­mutaciones en el gen de la UL97 es resistente al ganciclovir solamente, mientras que un virus con mutaciones en el gen de la U-54 puede presentar resistencia cruzada a otros antivíricos con un mecanismo de acción similar, y viceversa.

VALCYTE® está contraindicado en pacientes alérgicos a valganciciovir, ganci­clovir o cualquier otro componente del producto.

Dada la semejanza de la estructura química de VALCYTE®, aciclovir y valaciclovir, puede producirse una reacción cruzada de hipersensibilidad entre estos fármacos.

La biodisponibilidad del ganciclovir formado a partir de VALCYTE® es ­hasta 10 veces mayor que la de ganciclovir en cápsulas. Por lo tanto, VALCYTE® no puede sustituirse por ganciclo­vir en cápsulas en la relación 1:1. A los pacientes que hayan estado tomando ganciclovir en cápsulas se les debe advertir del riesgo de sobredosificación si sobre­pasan el número prescrito de comprimidos de VALCYTE® (véase Dosis y vía de administración y Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Se recomienda vigilar el hemograma y el recuento plaquetario durante el tratamiento. En pacientes con leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia o trombocito­pe­nia graves, se recomienda considerar la idoneidad del tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético, la suspensión de la administración o ambas ­opciones (véase Dosis y vía de administración y Reacciones Secun­darias). La insuficiencia renal exige el ajuste de las ­dosis en función de la depuración de creatinina (véase Dosis y vía de administración y Farmacocinética en ­poblaciones especiales). Se han descrito crisis convulsivas en pacientes tratados con imipenem/cilastatina y ganciclovir. VALCYTE® no debe utilizarse junto con estos fármacos, salvo que los beneficios esperados sean mayores que los riesgos (véase Interacciones medicamentosas).

Tanto la zidovudina como el VALCYTE® pueden provo­car neutrocitopenia y anemia. Es posible que algunos pacientes no toleren su administración concomitante en dosis plenas (véase Interacciones ­medicamentosas y de otro género).

Dado que las concentraciones plasmáticas de didano­sina pueden elevarse durante la coadministración con VALCYTE®, es preciso vigilar el desarrollo de la toxicidad de la didanosina durante el tratamiento (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

El uso concomitante de VALCYTE® con otros ­fármacos mielodepresores o asociados con insuficiencia renal puede incrementar su toxicidad (véase Interacciones medica­mentosas y de otro género).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Se han descrito crisis convulsivas, sedación, mareos, ataxia y confusión durante el tratamiento con VALCYTE® o ganciclovir. Tales efectos pueden afectar a las actividades que requieren plena atención, como conducir vehículos y manejar máquinas.

Con el valganciclovir no se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción, dada su rápida y amplia transformación en ganciclovir. En los animales, el ganciclovir provoca infertilidad y es teratógeno.

A las mujeres en edad de procrear se les debe aconsejar que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento. De igual modo, a los ­pacientes de sexo mas­culino se les aconsejará que utilicen un método anticonceptivo de barrera mientras dure el tratamiento con VALCYTE® y durante un mínimo de 90 días después de concluido (véase Precauciones en relación con efectos de carci­no­génesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

No se ha determinado aún la inocuidad de VALCYTE® en embarazadas. VALCYTE® no debe administrarse a embarazadas, salvo que el beneficio esperado para la madre sea mayor que el riesgo para el feto. No se ha es­tudiado el desarrollo perinatal y postnatal tras la admi­nistración de valganciclovir o ganciclovir, pero no cabe descartar la posibilidad de que ganciclo­vir pase a la leche materna y cause efectos adversos graves en el lactante. Por consiguiente, debe ­decidirse entre sus­pender la lactancia materna o suspender el tratamiento, según la importancia de VALCYTE® para la madre.

Experiencia adquirida en los estudios ­clínicos:

Experiencia con VALCYTE®: El valganciclovir es un profármaco del ganciclovir. Administrado por vía oral, se convierte rápidamente en ganciclovir. Por consiguiente, cabe suponer que los conocidos efectos adversos asocia­dos al ganciclovir se producirán también con ­VALCYTE®. Todos los efectos secundarios descritos en los estudios clínicos con VALCYTE® se habían observado anteriormente con ganciclovir.

Tratamiento de la retinitis por citomegalovirus en pacientes con SIDA: Las características toxicológicas de valganciclovir y de ganciclovir I.V. durante 28 días de estudio aleatorizado (21 días con la dosis de inducción y 7 días con la de mantenimiento) en 79 pacientes fueron similares. Las reacciones adversas más frecuentes consistieron en diarrea, neutrocitopenia y fiebre. Hubo más pacientes que refirieron diarrea, candidiosis oral, cefalea y fatiga en el grupo con valganciclovir por vía oral; en forma ­inversa fue mayor el número de pacientes con náuseas, además de reacciones en el sitio de inyección, en el grupo tratado con ganciclovir I.V. (véase tabla 1).





La tabla 2 recoge los efectos adversos –con indepen­dencia de la gravedad y la relación con el fármaco–, que tuvieron una incidencia ³ 5%. Esta información se basa en dos estudios clínicos (n = 370) en los que los pacientes con retinitis por citomegalovirus recibieron VALCYTE® en una dosis de 900 mg dos veces al día o una vez al día, lo que corresponde a la pauta de inducción y de mantenimiento, respectivamente. Al 65%, aproximadamente, de estos pacientes se les trató con valganciclovir durante más de nueve meses (la duración máxima fue de 30 meses).

Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia (% de pacientes) en estos dos estudios clínicos (n = 370), independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco, entre los pacientes tratados con VALCYTE® fueron diarrea (38%), fiebre (26%), náuseas (25%), neutrocitopenia (24%) y anemia (22%). La mayor parte de los efectos ­secundarios fueron leves o moderados. Los efectos adversos notificados con más frecuencia (% de pacientes), indepen­dientemente de la gravedad, que el investigador consideró relacionados (remota, posible o probablemente) con VALCYTE® fueron neutro­ci­­topenia (21%), ­anemia (14%), diarrea (13%) y náuseas (9%).

Prevención de la infección por citomegalovirus en trasplante de órgano sólido: La tabla 2 recoge las reacciones adversas –independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco– con una incidencia ³ 5% en un ensayo clínico (hasta 28 días después del tratamiento) en el que pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido recibieron val­ganciclovir (n = 244) o ganciclovir vía oral (n = 126). Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia (% de pacientes) entre los pacientes que re­-ci­bieron VALCYTE® en este estudio clínico (n = 244), independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco, fueron diarrea (30%), temblor (28%), rechazo del injerto (24%), náuseas (23%), cefalea (22%), edema de las extremidades inferiores (21%), estreñimiento (20%), dorsalgia (20%), insomnio (20%), hiper­tensión (18%) y vómito (16%). Estos acontecimientos adversos también se produjeron con ganciclovir oral y con una incidencia comparable. La mayor parte de los acontecimientos adversos fueron leves o moderados.

Los efectos adversos observados en el estudio clínico de trasplante de órgano sólido –pero no en los ­estudios clínicos sobre la retinitis por citomegalovirus, con una frecuencia ³ 2%– consistieron en hipertensión (18%), aumento de la creatinina (10%), trastornos ­metabólicos –por ejemplo hiperpotasemia (14%)– y disfunción hepática (9%). Estos acontecimientos tuvie­ron una frecuencia similar con ganciclovir oral y se los puede considerar como reflejo del proceso patológico subyacente.

En los pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido, los efectos adversos notificados con más frecuencia (% de pacientes), independientemente de la gravedad, que el investigador consideró relacionados (remota, posible o probablemente) con VALCYTE® fueron leuco­ci­topenia (9%), diarrea (7%), náuseas (6%) y neutrocito­pe­­nia (5%).









A continuación se enlistan los acontecimientos adversos graves notificados en estos tres estudios clínicos (n = 614) que la compañía considera relacionados con VALCYTE® y que tuvieron una frecuencia inferior al 5%, por lo que no se hallan en la tabla anterior:

Sistema vascular: Pancitopenia, depresión ­medular, anemia aplásica.

Aparato urogenital: Disminución de la depuración renal de creatinina.

Complicaciones hemorrágicas: Hemorragia potencialmente mortal asociada con trombocitopenia.

Sistema nervioso central y periférico: ­Convulsiones, trastornos psicóticos, alucinaciones, ­confusión, ­agitación.

Reacciones generales: Hipersensibilidad a valganciclovir.

Experiencia con ganciclovir: VALCYTE® se convierte rápidamente en ganciclovir. A continuación se indican los efectos secundarios notificados con ganciclovir y no mencionados anteriormente en esta información.

Gastrointestinales: Distensión abdominal, inflamación de los conductos biliares, disfagia, eructos, esofa­gitis, in­con­tinencia fecal, flatulencia, gastritis, trastor­no gas­trointestinal, hemorragia gastrointestinal, úlceras bu­cales, pancreatitis, trastorno lingual.

Reacciones generales: Ascitis, astenia, ­infecciones bac­terianas, fúngicas y víricas, hemorragia, malestar general, alteración de la mucosa, dolor, reacción de foto­sen­sibilidad, rigidez, septicemia.

Sistema hepatobiliar: Hepatitis, ictericia.

Piel y faneras: Alopecia, piel seca, sudoración profusa, urticaria.

Sistema nervioso central y periférico: Trastornos del sueño, amnesia, ansiedad, ataxia, coma, sequedad de boca, trastornos emocionales, síndrome hipercinético, hi­pertonía, disminución de la libido, espasmos mioclóni­cos, nerviosismo, somnolencia, trastornos del pensamiento.

Aparato locomotor: Dolor musculosquelético, síndrome miasténico.

Aparato urogenital: Hematuria, impotencia, insuficiencia renal, polaquiuria.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Elevación de la fosfatasa alcalina sanguínea, elevación de la creatinincinasa sanguínea, descenso de la glucemia, aumento de la concentración sanguínea de lactato-des­hi­dro­genasa, diabetes mellitus, hipoproteinemia.

Sentidos especiales: Ambliopía, ceguera, otalgia, hemorragia ocular, dolor ocular, sordera, glaucoma, dis­geusia, acúfenos, visión anormal, alteración del vítreo.

Trastornos hemáticos y linfáticos: Eosinofilia, leuco­ci­tosis, linfadenopatía, esplenomegalia.

Trastornos cardiovasculares: Arritmias (arritmia ventricular inclusive), migraña, flebitis, taquicardia, trom­boflebitis profunda, vasodilatación.

Trastornos respiratorios: Congestión sinusal.

Datos de farmacovigilancia (tras la comerciali­zación):

Experiencia con ganciclovir: A continuación se indican los efectos secundarios notificados espontáneamente tras la comercialización de ganciclovir I.V. y por vía oral, no mencionados en ninguno de los anteriores y de los que no cabe excluir una relación causal. Dado que VALCYTE® se convierte rápida y ampliamente en ganciclovir, estos efectos adversos también pueden presentarse con VALCYTE®.

• Anafilaxis.

• Disminución de la fertilidad masculina.

Las reacciones adversas notificadas tras la comer­cia­lización son similares a las previamente observadas en los estudios clínicos con VALCYTE® y ganciclovir.

Interacciones con VALCYTE®: En un modelo in situ de permeabilidad intestinal en la rata, no se produjo in­teracción de valganciclovir con valaciclovir, dida­nosina, nelfinavir, ciclosporina, omeprazol y micofeno­la­to de mofetilo.

Teniendo en cuenta que VALCYTE® se metaboliza a gan­ci­clovir, hay que suponer que las interacciones asociadas a ganciclovir se producirán también con VALCYTE®.

Interacciones con ganciclovir: Tan sólo el 1-2% de ganciclovir se une a las proteínas plasmáticas; por ello, no es probable que se produzcan interacciones medica­mentosas por desplazamiento del sitio de unión.

Imipenem/cilastatina: Se han descrito convulsiones en pacientes tratados simultáneamente con imipenem/cilastatina y ganciclovir. Estos fármacos no deben utilizarse concomitantemente, salvo que los beneficios esperados sean mayores que los riesgos (véase Precauciones generales).

Probenecida: La administración de probenecida con ganciclovir por vía oral redujo la depuración renal del gan­ciclovir en grado estadísticamente significativo (20%), lo que se tradujo en un aumento de la exposición también estadísticamente significativo (40%). Estos cambios podrían explicarse por un mecanismo de interacción medicamentosa con competición por los mecanismos de excreción tubular. Por esta razón, es necesario vigilar estrechamente si se producen efectos adversos asociados a ganciclovir en los pacientes tratados con pro­benecida y VALCYTE®.

Zidovudina: Cuando se administró zidovudina con ganciclovir por vía oral, aumentó levemente el ABC de la zidovudina (17%), pero en grado estadísticamente significativo. Se observó también una tendencia hacia concentraciones más bajas de ganciclovir tras su administración con zidovudina, pero sin que la diferencia al­­canzara significación estadística.

Ahora bien, dado que tanto la zidovudina como el ganciclovir pueden causar neutropenia y anemia, es posible que algunos pacientes no toleren su administración conjunta en dosis plenas (véase Precauciones generales).

Didanosina: La concentración plasmática de didanosina aumentaba sistemáticamente cuando se administraba con ganciclovir (tanto I.V. como por vía oral). Con dosis orales de ganciclovir de 3 y 6 g/día, aumentaba el ABC de la didanosina entre 84 y 124%. De igual modo, tras dosis I.V. de 5 y 10 mg/kg/día de ganciclovir, el ABC de didanosina se elevaba entre 38 y 67%. Este incremento podría hallarse en un aumen­to porcentual de la dosis de didanosina excretada. El origen de este incremento podría hallarse en un aumento de la bio­dis­ponibilidad o una disminución del metabolismo. Las concentraciones de ganciclovir no experimentaron ningún cambio importante desde un punto de vista clínico. Considerando, sin embargo, el aumento de las concentraciones plasmáticas de didanosina en presencia de ganciclovir, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar si se desarrollan efectos adversos de la didanosina (véase Precauciones generales).

Micofenolato de mofetilo: Considerando los resultados obtenidos en un estudio de dosis única con mico­fe­nolato de mofetilo por vía oral y ganciclovir I.V. en las dosis recomendadas, así como los efectos conocidos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del micofenolato de mofetilo y del ganciclovir, cabe prever que la administración simultánea de estos dos fármacos –que pueden competir por los mecanismos de la secreción tubular– incrementará las concentraciones de glucurónido fenólico de ácido micofenólico y ganciclovir. No es de esperar ningún cambio importante en la farmacocinética del ácido micofenólico, y tampoco es preciso ajustar la dosis de micofenolato de mofetilo. Los pacientes con insuficiencia renal a los que se administren conjuntamente mico­fenolato de mofetilo y ganciclovir requieren la aplicación de las recomendaciones posológicas para ganciclovir, así como una estrecha vigilancia.

Zalcitabina: La zalcitabina elevaba el ABC0-8 de gan­ci­clovir por vía oral en 13%. Ninguno de los parámetros farmacocinéticos evaluados sufrió ningún cambio con significación estadística. Además, no hubo variaciones farmacocinéticas de la zalcitabina clínicamente importantes en presencia de ganciclovir por vía oral, aunque sí se observó un pequeño incremento de la velocidad de eliminación.

Estavudina: Tras la administración conjunta de es­tavudina y ganciclovir por vía oral, no se observó ninguna interacción farmacocinética estadísticamente significativa.

Trimetoprima: La trimetoprima redujo en grado esta­dísticamente significativo la depuración renal del ganci­clovir por vía oral en 16.3%, lo que se ­acompañó de un descenso también significativo de la veloci­dad de eliminación terminal, con el correspondiente aumento de la vida media en 15%.

No es probable, sin embargo, que estos cambios tengan importancia clínica, dado que el ABC0-8 y la Cmáx permanecieron inalterados. La única variación farmacocinética con significación estadística de la trimetoprima coadministrada con ganciclovir consistió en un aumento de la Cmín. Ahora bien, dado que este cambio no tiene probablemente importancia clínica, no se recomienda ningún ajuste posológico.

Ciclosporina: La comparación de las ­concentraciones mínimas de ciclosporina no mostró que ganciclovir afectara a la farmacocinética de la ciclosporina. Sin embargo, hubo algún indicio de aumento de la concentración sérica máxima de creatinina tras el inicio del tratamiento con ganciclovir.

Otras interacciones medicamentosas posibles: La toxicidad puede aumentar cuando se administra gan­ci­clovir con otros fármacos mielodepresores o asociados a trastornos renales (por ejemplo: ­dapsona, pentamidina, fluocitosina, vincristina, vinblastina, adria­micina, an­fotericina B, análogos nucleosídicos e hidroxiurea). Por consiguiente, estos fármacos sólo deben utilizarse junto con ganciclovir cuando los beneficios esperados sean mayores que los riesgos (véase Precauciones ­generales).

A continuación se señalan las alteraciones analíticas notificadas con valganciclovir:





La neutropenia grave (< 500 RAN/µl) es más frecuente en los pacientes con retinitis citomegalovírica (16%) en tratamiento con valganciclovir que en los pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido tratados con val­ganciclovir (5%) o ganciclovir oral (3%). En comparación con los pacientes con retinitis citomegalovírica, el aumento de la creatinina sérica fue mayor en los pacientes con trasplante de órgano, tanto en los que recibieron valganciclovir como en los tratados con ganciclovir oral. La disfunción renal es una característica común a todos los pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido.

El valgan­ciclovir y el ganciclovir fueron mutágenos en células de linfoma murino y clastógenos en células de mamíferos. Estos resultados concuerdan con los obtenidos en un estudio de ganciclovir que revelaban el poder cancerígeno de este fármaco en el ratón. Como ganciclovir, valgan­ciclovir puede ser cancerígeno.

Con valganciclovir no se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción, dada su rápida y amplia transformación en ganciclovir. A este respecto, la misma advertencia es válida para ambos fármacos (véase Pre­­cauciones generales). En animales, ganciclovir provoca infertilidad y es teratógeno.

Teniendo en cuenta la espermatogenia observada en es­tudios con animales tras la exposición sistémica al gan­ciclovir en concentraciones inferiores a las terapéu­ticas, se estima que es probable que ganciclovir (y valganciclo­vir) inhiban la formación de espermatozoides en el ­hombre. Los datos obtenidos ex vivo con un modelo de placenta humana muestran que el ganciclovir atraviesa la barrera placentaria y que el mecanismo más ­probable de entrada es el de simple difusión. El proceso era no saturable en una concentración de 1 a 10 mg/ml y se desarrollaba por difusión pasiva.

Advertencias: En la experimentación animal, el gan­ciclovir fue mutágeno, teratógeno, espermatógeno y cancerígeno. Por consiguiente, VALCYTE® debe considerarse como potencialmente teratógeno y cancerígeno para humanos (véase Dosis y vía de administración, Manejo y eliminación). Se estima probable asimismo que VALCYTE® inhiba transitoria o permanentemente la espermatogénesis (véase ­Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia y ­Reacciones secundarias y adversas).

Se ha descrito leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depresión medu­lar y anemia aplásica entre pacientes tratados con VALCYTE® (y ganciclovir). No debe iniciarse el tratamiento si la cifra absoluta de neutrófilos es inferior a 500 por µl, el recuento plaquetario se halla por ­debajo de 25,000 por µl o si la concentración de ­hemoglobina es menor de 8 g/dl (véase Pautas posológicas ­­­espe­ciales, Precauciones generales y Reacciones ­secundarias y adversas). No se recomienda la administración de VALCYTE® a niños (véase Pautas poso­ló­gicas especiales).

¡Atención!: Para evitar una sobredosis es ­fundamental seguir estrictamente las recomendaciones posológicas.

Dosis habitual: VALCYTE® debe administrarse por vía oral, junto con alimentos (véase Farmacocinética, Absorción). VALCYTE® se convierte rápida y ampliamente en ganciclovir. Dado que la biodisponibilidad de ganciclovir proveniente de VALCYTE® es 10 veces mayor que la de ganciclovir en cápsulas, es preciso atenerse estrictamente a las dosis y el modo de administración de VALCYTE® como se describen a continuación (véase Precauciones generales y Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Adultos:

Tratamiento de inducción de la retinitis por cito­me­galovirus: Para los pacientes con retinitis por cito­me­galovirus activa se recomienda una dosis de 900 mg (dos comprimidos de 450 mg) dos veces al día, durante 21 días. Un tratamiento de inducción prolongado puede elevar el riesgo de toxicidad medular (véase Precauciones generales).

Tratamiento de mantenimiento de la retinitis por citomegalovirus: Tras el tratamiento de inducción, así como en los pacientes con retinitis por citomegalovirus inactiva, se recomienda una dosis de 900 mg (dos comprimidos de 450 mg) una vez al día. En caso de empeoramiento de la retinitis, puede repetirse el tratamiento de inducción (véase Tratamiento de inducción).

Prevención de la infección por citomegalovirus en los pacientes trasplantados: Para los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido, la ­dosis recomendada es de 900 mg (dos comprimidos de 450 mg) una vez al día, empezando la administración dentro de los 10 días siguientes al trasplante y manteniéndola hasta completar 100 días después del ­trasplante.

Pautas posológicas especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: Las cifras de crea­tinina sérica o depuración de creatinina deben vigilarse estrechamente. La dosis debe ajustarse en función del grado de depuración como se muestra en la tabla siguiente (véase Farmacocinética en poblaciones especiales, y Precauciones generales).





Pacientes hemodializados: En los pacientes hemo­dializados (CrCI < 10 ml/min) no puede hacerse ningu­na recomendación posológica. Por tanto, VALCYTE® no debe administrarse a tales pacientes (véase Farma­­­co­cinética en poblaciones especiales y Precauciones generales).

Pacientes con leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia, trombocitopenia o ­pancitopenia graves: Se han descrito leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depresión medular y anemia aplásica entre los pacientes tratados con VALCYTE® (y ganciclovir). No debe iniciarse el tratamiento si la cifra absoluta de neutrófilos es inferior a 500 por µl, el recuento plaquetario se halla por debajo de 25,000 por µl o si la concentración de hemoglobina es menor de 8 g/dl (véase Advertencias, Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Ancianos: No se ha determinado la inocuidad y la eficacia en esta población.

Niños: No se han determinado la inocuidad y la eficacia en esta población. No se recomienda el uso de VALCYTE® en niños, puesto que no se han estudiado sus características farmacocinéticas en esta población (véase Advertencias).

Manejo y eliminación: Los comprimidos no deben romperse ni triturarse. Dado que VALCYTE® está considerado como potencialmente teratógeno y cancerígeno para el ser humano, el manejo de comprimidos rotos exige precaución (véase Advertencias). Evítese el contacto directo de comprimidos rotos o triturados con la piel o las mucosas. En caso de contacto, lávese la parte afectada con abundante agua y jabón; los ojos deben enjuagarse minuciosamente con agua corriente.

Experiencia con valganciclovir: Un adulto sufrió aplasia medular fatal después de varios días de administración de dosis por lo menos 10 veces superiores a la recomendada para el grado de disfunción renal del paciente (aclaramiento reducido de la creatinina).

Una sobredosis de valganciclovir también podría incrementar la toxicidad renal (véase Precauciones generales y Dosis y vía de administración).

La hemodiálisis y la hidratación pueden resultar útiles para reducir las concentraciones plasmáticas en caso de sobredosis de valganciclovir (véase ­Farmacocinética y Pacientes hemodializados).

Experiencia con el ganciclovir I.V.: Se han descrito casos de sobredosis de ganciclovir I.V. durante los ensayos clínicos y en la farmacovigilancia tras la comer­cia­lización. En algunos de ellos no se notificó ningún efecto adverso. La mayoría de los pacientes experimentaron uno o más de los efectos adversos siguientes:

Toxicidad hematológica: Pancitopenia, depresión me­dular, aplasia medular, leucocitopenia, neutroci­to­pe­nia, granulocitopenia.

Hepatotoxicidad: Hepatitis, disfunción hepática.

Toxicidad renal: Empeoramiento de la hematuria en un paciente con disfunción renal preexistente, insuficiencia renal aguda y valores de creatinina ­elevados.

Toxicidad gastrointestinal: Dolor abdominal, diarrea, vómito.

Neurotoxicidad: Temblor generalizado, convulsiones.

Envase con 60 comprimidos recubiertos de 450 mg.

Consérvese el frasco bien tapado a temperatura am­biente a no más de 30°C y en lugar seco.

No rompa o triture los comprimidos.
Evite el contacto directo de los comprimidos rotos con la piel y las mucosas.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Este medicamento deberá ser prescrito únicamente por médicos especialistas.

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Patheon Inc., Ontario

Bajo licencia de:

F. Hoffmann-La Roche, S. A.

Acondicionado y distribuido por:

PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 265M2002, SSA IV

GEAR-03361200574/RM2003

Fecha de autorización: 22 de noviembre de 2004