Tiene diversas propiedades farmacológicas que lo hacen diferente a otros antiepilépticos. Entre ellas presenta un efecto antianóxico a nivel periférico que se opone a la inactivación del metabolismo muscular y a la apnea provocadas por la convulsión. Es totalmente diferente a los otros medicamentos empleados en el tratamiento de la epilepsia, comenzando por su estructura química que no tiene ningún radical ureico, los responsables de la depresión del sistema nervioso central.
El ácido valproico es un ácido graso que se ve influido en su metabolismo por varios factores como la edad, la dieta, la posología y la presencia de otros medicamentos. Es metabolizado casi por completo antes de su excreción solamente el 1 al 3% de la dosis administrada se encuentra inalterada en la orina. El valproato de magnesio se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su absorción lleva de 30 minutos a una hora tratándose de tableta o de solución, pero la gragea con capa entérica se lleva más tiempo (2 a 8 horas) en absorberse. La biodisponibilidad del valproato es cerca de 100%.
Los niveles sanguíneos pico se obtienen en 1 a 2 horas, tratándose de tabletas normales y de 3 a 12 horas, en las grageas con capa entérica, después de su administración.
Después de una dosis única los niveles séricos máximos de valproato (expresados en mcg/ml) corresponden a 6 ó 7 veces la dosis ingerida (expresada en mg/kg). En pacientes en los cuales se administró valproato asociado a otros anticonvulsionantes, los niveles séricos máximos se obtienen más rápidamente que en voluntarios sanos. Se han observado algunas variaciones circadianas en los niveles sanguíneos del valproato, que pueden explicarse por la existencia de una circulación enterohepática del medicamento.
La distribución del valproato se limita primeramente a líquido extracelular y a la circulación. La penetración a los tejidos es muy limitada. El volumen aparente de distribución del valproato es entre 0.1 y 0.4 l/kg. El líquido cefalorraquídeo en el hombre contiene niveles de valproato similares a los niveles de valproato hemáticos, mientras que los niveles en tejido cerebral varían entre 6.8 y 27.9% de los niveles plasmáticos.
La vida media encontrada del valproato es de entre 8 y 15 horas, aunque hay estudios en los que se le encuentra una vida media de 15 y 17 horas. La vida media puede variar con la edad y sobre todo se reduce en aquellos pacientes que están recibiendo más de un medicamento. El valproato disminuye de la sangre de una manera biexponencial indicando un modelo de dos compartimentos farmacocinéticos. La vida media terminal parece ser de 15 a 17 horas y es independiente de la dosis administrada. Sin embargo, la farmacocinética de la primera fase de eliminación es dependiente de la dosis. La vida media
de esta fase es más corta para dosis altas de valproato que para dosis bajas.
Se ha encontrado que el valproato se une en cerca del 90% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La fracción unida a alfa y gammaglobulinas es pequeña. El valproato se une a dos sitios de saturación de proteínas, uno de afinidad alta y otro de afinidad baja. La unión a las proteínas del valproato se traduce en una retención del medicamento por más tiempo y su inactivación temporal. Solamente el valproato libre tiene actividad farmacológica, puesto que solamente la forma libre se difunde en el cerebro.
Ciertos factores pueden influir el porcentaje de desunión del medicamento, como la presencia de niveles reducidos de albúmina en la sangre, lo que ocurre por ejemplo en los recién nacidos con insuficiencia hepática. Es recomendable llevar a cabo un análisis de niveles de albúmina sanguínea antes de comenzar el tratamiento antiepiléptico con valproato.
El valproato puede ser desplazado de su unión a proteínas por sustancias competitivas de los mismos sitios como sucede con ácidos grasos, bilirrubina, ácido úrico y algunos medicamentos como el ácido acetilsalicílico, clofibrato y fenilbutazona. En medicamentos, principalmente anticonvulsivantes como la difenilhidantoína.
Biotransformación: La biotransformación se realiza como en la mayoría de los fármacos, en el hapatocito después de reabsorberse en el túbulo renal. Luego siguen dos fases: la primera es la oxidación, por lo cual su estructura se hace más polar e hidrosoluble y después viene la segunda fase que consiste en glucuronidación.
La oxidación se efectúa en las mitocondrias. Cuando la dosis es baja (5 mg por kg/día) se realiza la B* oxidación; la W* oxidación son vías alternativas de menor importancia. Se conocen varios metabolitos (diecisiete) del ácido valproico que han sido identificados por cromatografía de gas-líquido y por espectrometría de masa. Los principales son el valproato de glucurónido, el ácido-2-propil-2-pentanoico y 2-propil-3-exo-pentanoico, que tienen actividad equivalente a 15% de la del ácido valproico.
La glucuronidación es la principal vía metabólica del valproato. Se realiza en el retículo endoplásmico. Una vez conjugado se excreta rápidamente por la orina. Cerca de 70% de la dosis administrada se elimina por esta vía.
Farmacodinamia: El ácido valproico ha mostrado, a través de su empleo, un efecto ansiolítico debido a su acción gabaérgica.
Refuerza la actividad de otros anti-epilépticos, como el fenobarbital, la carbamazepina y la difenilhidantoína sin potenciar su efecto hipnótico.
Su principal acción farmacológica se manifiesta en el tratamiento de la epilepsia. CRIAM* está considerado como un antiepiléptico mayor, es decir, tiene un espectro antiepiléptico amplio que permite su utilización para el tratamiento de crisis generalizadas y crisis parciales.
Estudios recientes han demostrado que el ácido valproico es más eficaz cuando se administra bajo la forma magnésica que como sódica o ácida y presenta menos efectos secundarios.
Algunos autores han demostrado que el valproico por sí mismo inhibe la descarga neuronal y en ocasiones po-
tencializa las acciones inhibitorias del GABA sobre la descarga neuronal. La teoría más ampliamente aceptada es que el ácido valproico refuerza el efecto inhibitorio del GABA a través de un aumento de la síntesis o una disminución de la degradación de este neurotransmisor. Hay mayores evidencias en favor del aumento de los niveles GABA en el cerebro por medio de la acción inhibidora del valproato sobre la enzima GABA transaminasa. También se considera que el valproato actúa sobre la neurona de un modo directo y al mismo tiempo aumenta la cantidad de GABA cerebral.
Se ha encontrado también que el valproato actúa en los receptores post-sinápticos aumentando en ese lugar la acción inhibitoria del GABA.
El valproato de magnesio hace disminuir los niveles de aspartato cerebral con aumento de GABA, protegiendo al paciente contra crisis audiógenas.