Cada TABLETA contiene:

Simvastatina................. 10 y 20 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

En los pacientes con cardiopatía coronaria, simvastatina está indicada para reducir el riesgo de muerte, muerte de causa coronaria y de infarto del miocardio no mortal, accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios, necesitar operaciones de revascularización miocárdica (angioplastias o injertos coronarios), progreso de la aterosclerosis coronaria, incluido el desarrollo de nuevas lesiones y de oclusiones totales.

En casos de hipercolesterolemia primaria, incluyendo la familiar heterocigótica tipo IIa de Fredrickson y la hiperlipidemia combinada o mixta tipo IIb de Fredrickson, cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas resultaron insuficientes.

COLESKEN* está indicado para reducir las cifras de colesterol total elevado, de la LDL, los triglicéridos y las apolipoproteínas B, así como para elevar las cifras de HDL, disminuyendo las fracciones LDL/HDL y colesterol total/HDL.

También está indicado COLESKEN* en el tratamiento de la hipertrigliceridemia o hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson, en la hiperlipidemia tipo III de Fredrickson o disbetalipoproteinemia primaria, así como en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, complementando la dieta y otras medidas no farmacológicas.

Absorción: Simvastatina es una lactona inactiva que se absorbe en el tracto gastrointestinal, transformándose rápidamente por hidrólisis en el metabolito activo ß-hidroxiácido correspondiente, el cual es un potente inhibidor de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), enzima que cataliza el primer paso en la biosíntesis de colesterol, así como en otros metabolitos activos e inactivos. Sufre un amplio metabolismo de primer paso en el hígado, su principal sitio de acción.

Distribución: Tanto la simvastatina como su principal metabolito activo, se unen en 95% a las proteínas plasmáticas.

Se ha calculado que la disponibilidad del metabolito activo principal en la circulación sistémica es menor del 5% de la dosis oral administrada, debido principalmente a su amplio metabolismo en el hígado.

Al estudiar la proporcionalidad de diferentes concentraciones de simvastatina, comprendidas entre 5 y 120 mg administrados por vía oral, se observó que al aumentar la dosis no hubo desviaciones importantes de la relación lineal de las áreas bajo la curva. Tampoco se observaron diferencias en las concentraciones plasmáticas cuando la simvastatina se administró en ayunas o inmediatamente antes de una comida de prueba. La administración de dosis múltiples tampoco evidenció acumulación del medicamento.

La concentración plasmática máxima se obtuvo entre 1.3 a 2.4 horas después de la administración oral del medicamento.

En pacientes con insuficiencia renal importante, con una depuración de creatinina inferior a 30 ml/minuto, las concentraciones plasmáticas del metabolito principal activo después de una sola dosis oral de simvas­ta­tina, fueron aproximadamente el doble de las observadas en los voluntarios sanos.

Eliminación: Al administrar 100 mg de simvastatina marcada con C¹⁴, se recuperó 13% de la radiactividad en la orina y 60% en las heces, esta última cantidad representa la suma del medicamento absorbido, y posteriormente, excretado con la bilis y el medicamento no absorbido.

Menos del 0.5% de la dosis administrada se recuperó en la orina en forma de metabolito principal activo.

Miopatías: Al igual que otros inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA, simvastatina puede provocar en ocasiones miopatía con dolor y/o debilidad muscular asociados a un incremento importante de la creatinfosfocinasa (CPK), más de diez veces arriba del límite superior normal.

Rara vez se ha observado la aparición de rabdiomió­lisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria.

La incidencia y gravedad de la miopatía se incrementan cuando simvastatina se asocia con otros medica­mentos que también pueden ocasionar una miopatía, como es el caso del gemfibrozilo y otros fibratos, así como altas dosis de ácido nicotínico.

Debido a que simvastatina, al igual que otros inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA, se metaboliza por la isoforma 3A4 del citocromo P-450, los fármacos que inhiben fuertemente esta vía metabólica, pueden incrementar de forma importante los niveles plasmáticos del metabolito activo principalmente, incrementando también el riesgo de miopatía. Entre estos medicamentos se encuentran la ciclosporina, itraconazol y keto­conazol; antibióticos macrólidos como la eritromicina y claritro­mi­cina, inhibidores de la proteasa del VIH y algún anti­depresivo como la nefazodona.

Como medida general para reducir el riesgo de miopatía, los pacientes deben ser informados del riesgo que corren e indicarles que deben comunicarse de inmediato con el médico, en caso de presentar dolor, debilidad muscular o hiperestesia inexplicables, y si estos pacientes presentan niveles de CPK por arriba de 10 veces el límite superior normal, el diagnóstico de miopatía es muy probable, debiéndose suspender de inmediato la administración de simvastatina, con lo que en muchos casos ha sido suficiente para resolver el cuadro clínico y analítico.

En los pacientes que presentaron rabdomiólisis, pudo comprobarse que tenían antecedentes de insuficiencia renal secundaria a diabetes de larga duración, por lo que en estos pacientes es necesario ajustar la dosis.

Por otra parte, días antes de una cirugía mayor, debe suspenderse el tratamiento.

Si se considera necesario combinar la simvastatina con algún medicamento que se sabe tiene interacción con ella, deberán valorarse los beneficios y riesgos potenciales, vigilando estrechamente al paciente ante cualquier signo o síntoma de dolor y/o debilidad muscular o hiperestesia, especialmente durante los primeros meses de tratamiento o si se cambian las dosis de alguno de los medicamentos.

Debe evitarse la combinación de simvastatina con fibratos y ácido nicotínico.

En los pacientes que toman simultáneamente ciclosporina, fibratos o ácido nicotínico, la dosis de simvastatina no debe rebasar los 10 mg al día, ya que dosis mayores incre­mentan el riesgo de miopatía.

El uso concomitante con medicamentos que inhiben fuertemente el citocromo P-450 debe evitarse.

Hepatopatía: Algunos pacientes que participaron en estudios clínicos controlados con simvastatina, presentaron incrementos importantes y sostenidos de las transaminasas séricas, que generalmente regresaron a sus valores normales después de suspender el tratamiento, sin que se acompañara este aumento de transa­minasas de ictericia ni de otros síntomas o signos.

Las pruebas de funcionamiento hepático antes del tratamiento con simvastatina eran anormales y/o los pacien­tes eran consumidores de grandes cantidades de alcohol.

Es recomendable hacer pruebas de funcionamiento hepático a todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento y cada seis meses, durante el primer año o al año, después de un ajuste de la dosis.

Si los pacientes llegan a tomar dosis de 80 mg diarios, hay que hacer los estudios al tercer mes de tomar dicha dosis. Si se observa aumento en las cifras de transaminasas séricas, hay que repetir los estudios al poco tiempo y más frecuentemente que lo indicado. Si siguen aumentando las transa­mi­nasas y alcanzan el triple del límite superior normal o se mantienen altas de forma persistente, debe suspenderse la administración de simvastatina.

Simvastatina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y/o que consumen importantes cantidades de alcohol.

En pacientes de edad avanzada, no se ha observado un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas clínicas o analíticas.

Debido a que no se ha determinado su eficacia ni seguridad en niños, no se recomienda en ellos su uso.

Si mientras está tomando simvastatina, alguna pacientes se embaraza, debe suspenderse de inmediato la administración del medicamento, informando a la paciente sobre el potencial peligro para el feto. Aunque la seguridad de simvastatina no ha sido bien estableci­da en mujeres embarazadas, existen algunos reportes de anomalías congénitas en recién nacidos de madres tratadas con el medicamento.

Debido a que no se sabe si la simvastatina o sus me­taboli­tos son excretados con la leche materna, las madres que están recibiendo simvastatina deben suspender la lac­tancia.

En estudios clínicos controlados, menos del 2% de los pacientes tuvieron que suspender el tratamiento.

Los efectos secundarios que se observaron con una frecuencia de 1% o mayor fueron flatulencia, dolor abdominal y estreñimiento, y los observados entre 0.5 y 0.9% de los pacientes fueron cefaleas y astenia. La miopatía se observó en raros casos.

Los efectos secundarios reportados más frecuentemente en la fase de poslanzamiento al mercado han sido, náuseas, diarrea, dispepsia, prurito, erupción cutánea, alopecia, mareo, mialgia, calambres musculares, pancreatitis, parestesias, neuropatía periférica, anemia y vómitos.

Se han presentado casos raros de rabdomiólisis y de hepa­titis con ictericia. También se han observado raros casos de aparente hipersensibilidad con edema angio­neu­rótico, síndrome semejante al lupus, vasculitis, polimialgia reumática, artritis, artralgia, eosinofilia, trombocitopenia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, fotosensibilidad, urticaria, fiebre, disnea y malestar general.

Debido a que la simvastatina es un sustrato para la isoforma 3A4 del citocromo P-450, durante el tratamiento con simvastatina, los inhibidores potentes de la citada isoforma, pueden aumentar el riesgo de miopatía, al incrementar los niveles plasmáticos del principal metabolito activo. Estos medicamentos inhibidores son la ciclosporina, ketoconazol e itraconazol, eritromicina y clari­tromicina, los inhibidores de la proteasa del VIH y la nefazodona.

El jugo de toronja también inhibe a la mencionada isoforma del citocromo P-450 y si bien el consumo de un vaso diario de 250 ml incrementa apenas en 13% la actividad plasmática del metabolito principal, cantidades superiores al litro diario, pueden aumentar mucho la actividad plasmática e incrementa los efectos secundarios, por lo que deberá evitarse su consumo.

En algunos estudios clínicos controlados se ha evidenciado que dosis de 20 a 40 mg de simvastatina han potenciado ligeramente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos, de ahí que en pacientes que estén tomando anticoagulantes cumarínicos, deba determinarse el tiempo de protrombina antes de iniciar la administración de simvastatina, y periódicamente durante los primeros meses de tratamiento, para detectar oportunamente cualquier alargamiento del tiempo de protrombina.

También se han podido observar aumentos en la creatinfosfocinasa (CPK) por destrucción de fibras musculares esqueléticas.

No se ha apreciado citotoxicidad de la simvastatina ni de su metabolito activo en pruebas de toxicidad genética como la mutagénesis microbiana y en células de mamífero, rompimiento del ADN de un solo filamento y aberraciones cromosómicas.

En ratones que recibieron dosis de 1 a 25 mg/kg/día no se encontró tumor alguno en ningún tejido.

En ratas hembras que recibieron 25 mg/kg/día de simvastatina (dosis 16 veces mayor que la máxima recomendada en el hombre) se pudo apreciar un aumento, estadísticamente significativo, en la frecuencia de ade­nomas tiroideos foliculares, no observándose nada similar en ratas machos ni en hembras que recibieron dosis menores de hasta 5 mg/kg/día.

En un estudio de carcinogenicidad realizado durante 73 semanas en ratones que recibieron hasta 400 mg/kg/día (250 veces la dosificación máxima recomendada para un ser humano de 50 kg de peso), pudo observarse un incremento en la frecuencia de adenomas y car­cinomas hepatocelulares, adenomas pulmonares y adenomas de las glándulas lacrimales de Harder.

Con base en los diferentes estudios realizados, ha podido determinarse que una dosis de 25 mg/kg/día, 16 veces mayor que la recomendada en humanos, está exenta de efectos carcinogénicos.

Los pacientes con cardiopatía coronaria deben iniciar el tratamiento con 20 mg diarios de COLESKEN* en una sola dosis por la noche, y en caso necesario, ajustar la dosis a intervalos de cuatro semanas, hasta alcanzar el máximo de 80 mg, suministrados por la noche en una sola toma. Concentraciones de LDL menores a 75 mg/dl (1.94 mmol/l) o de colesterol total inferiores a 140 mg/dl (3.6 mmol/l), recomiendan bajar la dosis de simvas­tatina.

En pacientes con hiperlipidemia, la dosis inicial recomendada es de 10 mg diarios, en una sola dosis por la noche.

En la hipercolesterolemia familiar homocigótica, la dosis recomendada es de 40 mg, administrados por la noche, o bien 80 mg diarios divididos en tres dosis de 20, 20 y 40 mg, debiendo utilizarse la simvastatina en estos pacientes como complemento de otros tratamientos reductores de lípidos.

COLESKEN* puede asociarse con medicamentos secuestradores de ácidos biliares. Los pacientes que son tratados concomitantemente con ciclosporina, fibratos o ácido nicotínico, deberán recibir como dosis máxima de simvastatina, 10 mg diarios.

Aunque COLESKEN* no se elimina por vía renal de forma importante y no es necesario ajustar su dosificación en pacientes con insuficiencia renal moderada; en los que presentan una insuficiencia renal importante con depuración de creatinina menor a 30 ml/minuto, dosis mayores a 10 mg diarios no son recomendadas.

La dosis máxima ingerida ha sido de 450 mg, sin que exista un tratamiento específico, debiendo aplicarse medidas generales.

A la fecha, no se sabe si la simvastatina y sus metabolitos, en el hombre, son dializables.

No se deje al alcance de los niños.
No se use en el embarazo ni en la lactancia.
Su venta requiere receta médica.
Léase instructivo anexo.
Literatura exclusiva para el médico.

KENDRICK FARMACÉUTICA

Reg. Núm. 470M2002, SSA IV