Cada CÁPSULA contiene:

Tretinoína............................ 10 mg

Excipiente, c.p.b. 1 cápsula.

VESANOID® está indicado para la inducción de la remisión en la leuce­mia pro­mielocítica aguda (LPA; clasificación de la FAB LAM-M3). Los pacientes no tratados previamente, así como los pacientes con recaída posterior a la quimioterapia estándar (antraciclina y arabinósido de citosina o terapias equivalentes) o pacientes quienes son refractarios a cualquier quimioterapia, pueden ser tratados con el ácido holo-trans-retinoico. La asociación de quimioterapia con el ácido holo-trans-retinoico incrementa la duración de la sobrevida, y reduce el riesgo de recaída en comparación con la quimioterapia sola.

La terapia de mantenimiento aún se encuentra en investigación; sin embargo, se ha reportado una falta de respuesta al ácido holo-trans-retinoico entre los pacientes mantenidos con la terapia de ácido holo-trans-retinoico sola.

Farmacodinamia: El ácido holo-trans-retinoico es un metabolito natural de retinol y pertenece a la clase de retinoides, incluyendo a los análogos naturales y sintéticos. Los estudios in vitro realizados con el (ATRA) ­ácido holo-trans-retinoico han demostrado la inducción de la diferenciación y la inhibición de la proliferación celular en las líneas celulares hemopoyéticas transformadas, incluyendo las líneas celulares de leucemia mieloide humana. No se conoce el mecanismo de acción en la leucemia pro­mie­locítica aguda (LPA), probablemente debido a una alteración en la unión del ácido holo-trans-retinoico a un receptor del ácido retinoico nuclear (RAR) dado que el re­ceptor del ácido retinoico es alterado por la fusión con una proteína llamada PML.

Farmacocinética: El ácido holo-trans-retinoico es un metabolito endógeno de la vitamina A y normalmente se encuentra presente en plasma. Las dosis orales del ácido holo-trans-retinoico se absorben bien y las concentraciones máximas en plasma en los voluntarios sanos se obtienen después de 3 horas. Existe una gran variación interpaciente e intrapaciente, en la absorción del ácido holo-trans-retinoico. En plasma, el ácido retinoico se une extensamente a las proteínas plasmáticas. Después de alcanzar los niveles máximos, las concentraciones plasmáticas disminuyen con una vida media de eliminación promedio de 0.7 horas.

Las concentraciones en plasma regresan a los niveles endógenos después de la administración de una dosis única de 40 mg después de 7 a 12 horas. No se observa acumulación después de la administración de dosis múltiples y el ácido holo-trans-retinoico no es retenido en los tejidos corporales.

La excreción renal de los metabolitos formados por la oxidación y la glucuronidación es la principal vía (60%) de eliminación. El ácido holo-trans-retinoico es isomerizado a 13 cis ácido retinoico y oxidado a metabolitos 4-oxo. Estos metabolitos tienen vidas medias más prolongadas que el ácido holo-trans-retinoico y pueden mostrar alguna acumulación.

Durante la dosificación continua se puede presentar una marcada disminución en la concentración plasmática, posiblemente debido a la inducción enzimática del citocromo P-450, la cual incrementa la depuración y disminuye la biodisponibilidad posterior a la administración de dosis orales.

Actualmente, no existen datos con respecto a la interacción entre ATRA y la daunorrubicina.

Farmacocinética en situaciones especiales: No se ha investigado el requerimiento de ajuste en la dosis en los pacientes con disfunción renal o hepática. Como medida de precaución, la dosis se disminuirá hasta 25 mg/m2/día (véase Dosis y vía de administración).

VESANOID® está contraindi­cado para usarse en los pacientes con hipersensibilidad conocida al ácido holo-trans-retinoico o a cualquiera de sus componentes.

El ácido holo-trans-retinoico es teratogénico. Por lo tanto, está contraindicado en el embarazo y en madres que están amamantando (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

El uso del ácido holo-trans-retinoico en combinación con tetraciclinas, progestágenos de dosis bajas y la vitamina A está contraindicado (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Durante los estudios clínicos, frecuentemente se ha observado hiperleucocitosis (75%), en ocasiones asociada con el "Síndrome de ATRA" (SATRA).

El SATRA ha sido reportado en muchos pacientes con LPA (hasta 25% en algunos ­estudios clínicos) tratados con ácido holo-trans-retinoico.

El SATRA se caracteriza por fiebre, disnea, malestar respiratorio agudo, infiltrados pulmonares, hipotensión, derrames pleurales y pericardiales, edema, aumento de peso, insuficiencia renal y falla orgánica múltiple.

El SATRA es frecuentemente asociado con hiperleucocitosis y puede ser fatal.

Para aquellos pacientes que experimentan hiperleucocitosis cuando reciben ácido holo-trans-retinoico solo, el SATRA puede prevenirse por medio de la adición de quimioterapia a base de dosis completas de ­antraciclina a los esquemas de ácido holo-trans-retinoico basados en la cuenta de leucocitos (WBC). Las ­recomendaciones del tratamiento terapéutico actual son las siguientes:

• Tratamiento inmediato de los pacientes que presentan una cuenta de WBC > 5 x 109/l en el diagnóstico o en cualquier momento con una combinación de ácido holo-trans-retinoico y quimioterapia.

• Adición de una quimioterapia de dosis completa a la terapia con ATRA en los pacientes con WBC de < 5 x 109/l en el día 0 de tratamiento con ATRA y si la cuenta de leucocitos se vuelve:

– ³ x 109/l en cualquier momento desde el día 1 al día 6 de tratamiento y/o ³ 10 x 109/l en cualquier momento desde el día 7 hasta el día 10 de tratamiento y/o ³ 15 x 109/l en cualquier momento desde el día 11 hasta el día 28 de tratamiento.

• Tratamiento con dexametasona (10 mg cada 12 ­horas durante un máximo de 3 días o hasta la resolución de los síntomas), si el paciente presenta signos clínicos tempranos del síndrome.

En los casos de SATRA moderado y severo, la interrupción temporal de la terapia con ácido holo-trans-retinoico debe ser considerado.

Existe riesgo de trombosis (venosa y arterial) la cual puede involucrar cualquier sistema del organismo durante el primer mes de tratamiento (véase Reacciones secundarias y adversas). Por lo tanto, se debe tener precaución, cuando se trate a los pacientes con la combinación de Vesanoid y agentes anti-fibrinolíticos como ácido tranexámico, ácido aminocaproico o aprotinina (véase Interacciones medicamentosas y de otro ­género).

El ácido holo-trans-retinoico puede causar hipertensión intracraneal/pseudotumor cerebral. El uso concomitante de otros agentes conocidos como causantes de hipertensión intracraneal/pseudotumor cerebral como las tetraciclinas, puede incrementar el riesgo de esta condición (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

El ácido holo-trans-retinoico debe administrarse únicamente a los pacientes con LPA, bajo la estricta supervisión de un médico hematólogo/oncólogo.

La atención de apoyo apropiada para los pacientes con leucemia promielocítica aguda, por ejemplo profilaxis para el sangrado y la terapia rápida para la infección, debe mantenerse durante la terapia con tretinoína. El perfil hematológico del paciente, el perfil de coagulación, los resultados de las pruebas de funcionamiento hepático y los niveles de triglicéridos y de colesterol deben monitorearse frecuentemente. La capacidad para manejar u operar maquinaria puede alterarse en los pacientes tratados con ácido holo-trans-retinoico, particularmente si experimentan mareos o cefalea severa.

Las preparaciones de progesterona microdosificada (minipíldoras) pueden ser un método anticonceptivo inadecuado durante el tratamiento con el ácido holo-trans-retinoico.

Deben tomarse en ­consideración todas las medidas listadas a continuación, en re­lación con la severidad de la enfermedad y la urgencia del tra­ta­miento.

Embarazo: El ácido holo-trans-retinoico es teratogénico. Su uso está contraindicado en las mujeres embarazadas y en las mujeres que podrían embarazarse durante y un mes después de terminar el tratamiento, a menos que el beneficio del tratamiento con el ácido holo-trans-retinoico sobrepase el riesgo de anormalidades fetales debido a la severidad de la condición del paciente y la urgencia del tratamiento. Existe un riesgo extremadamente elevado para que cualquier feto expuesto resulte en un infante deformado si se presenta el embarazo cuando se está tomando ácido holo-trans-retinoico, independientemente de la dosis o la duración del tratamiento.

La terapia con el ácido holo-trans-retinoico únicamente debe iniciarse en las pacientes de sexo femenino con potencial para concebir, si se cumple con cada una de las siguientes condiciones:

• El médico le informa de los peligros de embarazarse durante y un mes después del tratamiento con el ácido holo-trans-retinoico.

• Ella esté dispuesta a cumplir con las medidas anticonceptivas obligatorias. Es absolutamente esencial que cada mujer con potencial para concebir, quien es sometida a tratamiento con ácido holo-trans-retinoico, utilice métodos anticonceptivos efectivos durante y un mes después de suspender el tratamiento con el ácido holo-trans-retinoico.

• Las pruebas de embarazo deben realizarse a intervalos mensuales durante la terapia.

A pesar de estas precauciones, si se presenta el embarazo durante el tratamiento con el ácido holo-trans-retinoico o hasta un mes después de suspender su administración, existe un riesgo elevado de malformación severa del feto, particularmente cuando el ácido holo-trans-retinoico se administra durante el primer trimestre del embarazo.

Lactancia: Debe suspenderse el amamantamiento si se inicia la terapia con el ácido holo-trans-retinoico.

En los pacientes tratados con las dosis diarias recomendadas del ácido holo-trans-retinoico, los efectos indeseables más frecuentes incluyen los signos y síntomas del síndrome de hipervitaminosis A, el cual el ácido holo-trans-retinoico comparte con otros retinoides.

Piel: Se ha reportado resequedad, eritema y exantema, prurito, sudoración, pérdida de cabello. Se ha reportado con poca frecuencia, ulceración genital y síndrome de Sweet. Raramente se ha reportado eritema nodoso.

Membranas mucosas: Queilitis, sequedad de boca, nariz, conjuntiva y de otras membranas mucosas, con o sin síntomas inflamatorios.

Sistema nervioso central: Cefalea, hipertensión intra-craneal/seudotumor cerebral (principalmente en los niños), fiebre, temblor, mareo, confusión, ansiedad, depresión, parestesias, insomnio, malestar.

Sistema neuro-sensorial: Alteraciones en la visión y la audición.

Sistema músculo-esquelético: Dolor óseo, dolor torácico. Se ha reportado raramente miositis.

Tracto gastrointestinal: Náusea, vómito, dolor abdo­minal, constipación, diarrea, disminución del apetito, pancreatitis.

Disfunciones metabólicas, hepáticas y renales: Elevación en los niveles de triglicéridos, colesterol, transaminasas (ALAT, ASAT), creatinina en suero. Se han reportado casos ocasionales de hipercalcemia.

Sistema respiratorio: Disnea, insuficiencia respiratoria, derrame pleural, síndrome similar al asma.

Sistema cardiovascular: Arritmias, enrojecimiento, edema. No es frecuente que se reporten casos de trombosis (venosa y arterial) que involucran varios lugares (e.g. accidente cerebrovascular, infarto miocardial, infarto renal; véase Precauciones generales).

Sistema eritropoyético: Se ha reportado raramente trombocitosis, basofilia marcada con o sin hiperhistaminemia sintomática, principalmente en pacientes con la rara variante de LAP asociada con la diferencia basofílica.

Otros: Se ha reportado raramente vasculitis predominantemente involucrando a la piel.

La decisión de interrumpir o continuar la terapia debe basarse en una evaluación del beneficio del tratamiento versus la severidad de los efectos secundarios.

Síndrome del ácido retinoico en los pacientes con LPA: Los signos, síntomas y manifestaciones de este síndrome potencialmente fatal, así como su prevención y terapia han sido descritos anteriormente (véase Precauciones generales).

Teratogenicidad: Véase Embarazo y lactancia.

Existe información limitada sobre la seguridad del uso de la tretinoína en los niños.

Han habido algunos reportes de un incremento en la toxicidad en los niños tratados con tretinoína, particularmente un incremento en el seudotumor cerebral.

Como el ácido holo-trans-retinoico es metabolizado por el sistema hepático P-450, existe un poten­cial para la alteración de los parámetros farmacocinéticos en los pacientes a quienes se les administraron concomitantemente medicamentos que también son inductores o inhibidores de este sistema.

Los medicamentos que generalmente inducen las enzimas hepáticas P-450 incluyen a la rifampicina, glucocorticoides, fenobarbital y pentobarbital. Los medicamentos que generalmente inhiben a las enzimas hepáticas P-450 incluyen al ketoconazol, cimetidina, eritromicina, verapamil, diltiazem y ciclosporina. No existen datos para sugerir que el uso concomitante con estos medicamentos incrementa o disminuye, ya sea la eficacia o la toxicidad del ácido holo-trans-retinoico. No existen datos sobre la posible interacción farmacocinética entre el ácido holo-trans-retinoico y la daunorrubicina y AraC.

Agentes antifibrinolíticos: Han sido reportados raramente, casos de complicaciones trombóticas fatales en pacientes tratados concomitantemente con el ácido holo-trans-retinoico y agentes antifibrinolíticos como el ácido tranexámico, ácido aminocaproico y ­aprotinina. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administra el ácido holo-trans-retinoico concomitantemente con estos agentes (véase Precauciones generales).

Agentes conocidos como causantes de hipertensión intracraneal/pseudotumor cerebral como las tetraciclinas: El ácido holo-trans-retinoico puede causar hipertensión intracranial/pseudotumor cerebral. La administración concomitante del ácido holo-trans retinoico y agentes conocidos como causantes de hipertensión intracraneal/pseudotumor cerebral también pueden incrementar el riesgo de esta condición (véase Precauciones ­generales).

Asociaciones medicamentosas contraindicadas: (véase Contraindicaciones).

Vitamina A: Al igual que con otros retinoides, el ácido holo-trans-retinoico no debe administrarse en combinación con la vitamina A debido a que se pueden agravar los síntomas de la hipervitaminosis A.

Elevación en los niveles de triglicéridos, colesterol, transaminasas (ALAT, ASAT), creatinina en suero. Se han reportado casos ocasionales de hipercalcemia.

Embarazo: El ácido holo-trans-retinoico es teratogéni­co. Su uso está contraindicado en las mujeres embaraza­das y en las mujeres que podrían embarazarse durante o un mes después de terminar el tratamiento, a menos que el beneficio del tratamiento con el ácido holo-transretinoico sobrepase el riesgo de anormalidades fetales debido a la severidad de la condición del paciente y la urgencia del tratamiento.

Existe un riesgo extremadamente elevado para que cualquier feto expuesto resulte en un infante deformado si se presenta el embarazo cuando se está tomando ácido holo-trans-retinoico, sin considerar la dosis o la ­duración del tratamiento.

La terapia con el ácido holo-trans-retinoico, únicamente debe iniciarse en las pacientes de sexo femenino con potencial para concebir, si se cumple con cada una de las siguientes condiciones:

• El médico le informe de los peligros de embarazarse durante y un mes después del tratamiento con el ácido holo-trans-retinoico.

• Ella esté dispuesta a cumplir con las medidas anticonceptivas obligatorias. Es absolutamente esencial que cada mujer con potencial para concebir, quien es sometida a tratamiento con ácido holo-trans-retinoico, utilice métodos anticonceptivos efectivos durante y un mes después de suspender el tratamiento con el ácido holo-trans-retinoico.

• Las pruebas de embarazo deben realizarse a intervalos mensuales durante la terapia.

A pesar de estas precauciones, si se presenta el embarazo durante el tratamiento con el ácido holo-trans-retinoico o hasta un mes después de suspender su administración, existe un riesgo elevado de malformación severa del feto, particularmente cuando el ácido holo-trans-retinoico se administra durante el primer trimestre del embarazo.

Se recomienda una dosis diaria total de 45 mg/m² de superficie corpo- ral dividida en dos dosis iguales, para la administración oral a los pacientes con LPA. Esto es aproximadamente 8 cápsulas por dosis para adulto. Se recomienda que los pacientes pediátricos sean tratados con 45 mg/m² a menos que se vuelva aparente una toxicidad severa. Debe considerarse una reducción en la dosis, particular­mente en los niños con cefalea intratable. El tratamiento debe continuarse durante 30 a 90 días hasta que se haya alcanzado la remisión completa. Debido a la falta de una extensa información en el caso de insuficiencia renal y/o hepática, la dosis se disminuirá hasta 25 mg/m², como medida de precaución.

Después de completar la remisión, debe iniciarse inmediatamente la quimioterapia de consolidación, inclu­yendo la administración de antraciclina y de arabinósido de citosina, por ejemplo, tres tratamientos en ­intervalos de 5 a 6 semanas.

Si ha habido una remisión con ATRA sola, no es necesario modificar las dosis de ATRA, si ATRA se utiliza con la quimioterapia.

El efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad del ácido holo-trans-retinoico no ha sido bien caracterizado. Debido a que se sabe que la biodisponibilidad de los retinoides, como clase, se incrementa en presencia de alimentos, se recomienda que el ácido holo-trans-retinoico se administre con el alimento o poco tiempo después.

Hasta ahora, no se han reportado casos de sobredosis aguda con el ácido holo-trans-retinoico. Sin embargo, en caso de una sobredosis accidental con ATRA, pueden aparecer los signos reversibles de hipervitaminosis A (cefalea, náusea, vómito).

La dosis recomendada en la leucemia promielocítica aguda es un cuarto de la dosis máxima tolerada en los pacientes con tumor sólido y por debajo de la dosis máxima tolerada en los niños.

No existe un tratamiento específico en caso de una sobredosis.

Sin embargo, es importante que el paciente sea tratado en una unidad hematológica especial.

Caja con frasco de vidrio con 100 cápsulas de 10 mg.

Consérvese el frasco bien tapado, a temperatura ambiente a menos de 30°C y en lugar seco.

Protéjase de la luz.

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se administre durante el embarazo y la lactancia.
No se deje al alcance de los niños.

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R. P. Scherer GmbH & Co. KG, Eberbach

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Fecha de autorización: 25 de julio de 2005