REMICADE^® contiene 100 mg de infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1, desarrollado de una línea celular recombinante cultivada por perfusión continua.

REMICADE^® está disponible como polvo liofilizado estéril para infusión intravenosa. Después de reconstituirlo con 10 ml de agua estéril para inyección, cada ml contiene 10 mg de infliximab para diluir en solución de cloruro de sodio al 0.9%. No agitar. (Véase Dosis y vía de administración).

Cada frasco ámpula contiene:
Infliximab........................... 100 mg
Excipiente, c.s.

Artritis reumatoide para:

Disminución de signos y síntomas, así como mejorar la función física en:

Pacientes con enfermedad activa, cuando la respuesta a fármacos modificadores de la enfermedad, incluyendo metotrexato, ha sido inadecuada.

Pacientes con enfermedad moderada o gravemente activa, no tratados previamente con metotrexato.

Prevención del daño articular estructural (erosiones y disminución del espacio articular); la mejor respuesta obtenida en el estudio ASPIRE (por sus siglas en inglés Active-controlled Study of Patients Reciving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early ­Onset) en pacientes con artritis reumatoide < 3 años de evolución (en promedio 6 meses) la eficacia fue hasta de 97%.

Mejorar la función física de pacientes con enfermedad activa a pesar de tratamiento con metotrexato.

Espondilitis anquilosante para:

Reducción de ­signos y síntomas;

Mejoría de la función física en pacientes con enfermedad activa.

Artritis psoriásica para:

Disminución de signos y síntomas en pacientes con artritis psoriásica activa cuando la respuesta a fármacos modificadores de la enfermedad ha sido inadecuada.

Mejorar la función física.

Reducir la psoriasis evaluada por PASI (un índice que combina la evaluación del síntoma y el área de superficie corporal en pacientes con artritis psoriásica activa).

Psoriasis para:

Disminución de signos y síntomas en pacientes con psoriasis y mejorar la calidad de vida en pacientes adultos, con placas psoriásicas moderadas y/o graves, candidatos a tratamiento sistémico en quienes la fototerapia es inadecuada o inapropiada.

Reducir la psoriasis evaluada por PASI (un índice que combina la evaluación del síntoma y el área de superficie corporal en pacientes con psoriasis activa).

Enfermedad de Crohn para:

Tratamiento de enfermedad de Crohn activa moderada a severa, para reducción de signos y síntomas, inducción y mantenimiento de la remisión clínica, inducción de la curación de la mucosa y mejoría en la calidad de vida en pacientes con respuesta inadecuada a terapias convencionales.

REMICADE^® permite a los pacientes reducir o eliminar el uso de corticosteroides.

Enfermedad de Crohn fistulizante para:

Reducción en el número de fístulas enterocutáneas y rectovaginales drenantes y mantenimiento del cierre de ellas.

Reducción de signos y síntomas y mejoría de la calidad de vida.

Colitis ulcerativa para:

Reducir signos y síntomas.

Inducir y mantener la remisión clínica.

Inducir cicatrización de la mucosa.

Mejorar la calidad de vida.

Suspender o reducir la administración de corticoste­roides.

Reducir las hospitalizaciones relacionadas con la colitis ulcerativa.

En pacientes con colitis ulcerativa activa que han tenido una respuesta convencional.

Eficacia clínica:

Artritis reumatoide: La seguridad y eficacia de REMI­CADE^® fueron evaluadas en dos estudios pivote, mul­ticéntricos, aleatorizados, doble-ciego: ATTRACT (por sus siglas en inglés Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) y ASPIRE (por sus siglas en inglés Active-controlled Study of Patients Receiving ­Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset). Fue permitido el uso concurrente de dosis estables de ácido fólico, corticosteroides orales (£ 10 mg/día) y/o antiinflamatorios no esteroideos.

Los puntos primarios de desenlace fueron: Reducción de signos y síntomas a las 30 semanas, evaluados por criterios de mejoría del Colegio Americano de Reumatología (ACR) (ACR20 para ATTRACT, y ACR numé­rico a la semana 54 para ASPIRE), prevención del daño estructural y mejoría de función física. La reducción de signos y síntomas de AR fue definida al lograr 20% de mejoría (ACR20) en la cuenta de articulaciones dolorosas e inflamadas, y en 3 de los siguientes 5 criterios: evaluación global por el médico; evaluación ­global por el paciente; mediciones de incapacidad/funcionalidad; escala visual análoga para dolor y velocidad de sedimentación globular o proteína C reactiva (PCR).

ACR numérico utiliza los mismos criterios que ACR 20, se calcula tomando el menor porcentaje de mejoría en la cuenta de articulaciones inflamadas, cuenta de articulaciones dolorosas y la mediana del resto de los componentes de la respuesta de ACR. El daño estructural articular (erosiones y disminución del espacio articular) en manos y pies, fue evaluado por cambios radioló­gicos desde la evaluación basal con el índice de Sharp modificado (0-440). Los cambios en función física se midieron mediante el Cuestionario de evaluación de salud (HAQ; escala 0-3) al inicio y a las 102 semanas.

El estudio ATTRACT^® evaluó respuesta a las 30, 54 y 102 semanas en un estudio multicéntrico, aleatori­zado, doble-ciego, controlado con placebo de 428 pacientes con artritis reumatoide (AR) activa a pesar de tratamiento con metotrexato. Aproximadamente 50% de los pacientes estaban en clase funcional III. Los pacientes reci­bieron placebo, 3 mg/kg o 10 mg/kg de ­REMICADE^® en las semanas 0, 2 y 6 y después cada 4 u 8 semanas. Todos los pacientes recibían dosis estables de metotrexato (promedio de 15 mg/semana) 6 meses antes de iniciar el estudio y durante el mismo.

En la semana 30, un porcentaje mayor de pacientes en todos los grupos que recibieron REMICADE^® ­tuvieron reducción significativa de signos y síntomas de acti­vidad comparados con el grupo que recibió sólo metotrexato (Tabla 1). Esta respuesta fue observada en las primeras dos semanas, y fue mantenida durante 102 semanas de tratamiento (p < 0.001). En todos los pacientes que recibieron REMICADE^® se observó ­mejoría significativa (p < 0.05) en el número de articulaciones inflamadas y dolorosas, evaluación de dolor por el paciente, evaluación global de la enfermedad por el médico y el ­paciente, rigidez matutina, fatiga y PCR. ­Grados más elevados de respuesta clínica (ACR50 y ACR70) fueron observados con REMICADE^® tanto en las semanas 30, 54 y 102 de seguimiento.

La prevención del daño estructural (erosiones y disminu­ción del espacio articular) fue observada en la semana 54 en todos los grupos de tratamiento con REMICADE^® (Tabla 1), y esta prevención fue detectada desde la semana 30 y mantenida hasta la semana 102 (p < 0.001).

En la población de estudio 53% de los que recibieron REMICADE^® comparados con el 20% de los controles se encontraron sin deterioro, es decir con un cambio < 0 de la evaluación basal a la ­semana 54 según el índice de Sharp modificado.

Resultados similares fueron obtenidos para los com­ponentes individuales del índice (erosiones y disminución del espacio articular). También se observó mejoría en función física (HAQ) en la semana 102 en pacientes tratados con REMICADE^® comparados con controles (Tabla 1) y fue observada desde la semana 54 (p < 0.001).

El estudio ASPIRE evaluó respuesta a las 54 semanas en 1,004 pacientes naive a metotrexato con artritis reumatoide temprana (£ 3 años de evolución). Los pacientes aleatorizados tenían una mediana de 51 años de edad, con una mediana del tiempo de evolución de 0.6 años, mediana de articulaciones inflamadas y ­dolorosas de 19 y 31, respectivamente.

Todos los pacientes recibieron metotrexato (optimi­zado a 20 mg semanales a la semana 8) y placebo o 3 mg/kg o 6 mg/kg de infliximab en las semanas 0, 2 y 6 y después cada 8 semanas.

Después de 54 semanas de tratamiento, ambas dosis de infliximab + metotrexato, obtuvieron mayor mejoría estadísticamente significativa de signos y síntomas al compararse con metotrexato solo, midiendo esta mejoría con la proporción de pacientes que alcanzaron ACR 20, 50 y 70.

En los grupos que utilizaron infliximab + metotrexato 15% alcanzaron una respuesta clínica importante vs. 8% en los pacientes tratados con metotrexato solo p = 0.003).

En el estudio ASPIRE, más de 90% de los pacientes tuvieron al menos dos radiografías evaluadas.

La inhibición de la progresión del daño estructural se observó en la semana 30 y 54 en los grupos tratados con infliximab + metotrexato comparados con el grupo de metotrexato solo.

La combinación infliximab + metotrexato detuvo la progresión del daño articular en más pacientes al com­pararlos con el grupo de metotrexato solo, 97% vs. 86%, respectivamente, y mantuvo una ma­yor proporción, estadísticamente significativa de pacientes libres de erosiones 79% vs. 57%, respectivamente.

Menos pacientes en los grupos de infliximab + metotrexato (48%) desarrollaron erosiones en ­articulaciones no previamente afectadas comparados con el grupo de metotrexato solo (59%).

Ambos grupos de tratamiento con infliximab mostraron una mejoría estadísticamente significativa en el HAQ de la semana 54 con respecto al inicial, al compararlos con metotrexato solo: 0.7 en los grupos infliximab + metotrexato vs. 0.6 para el grupo de metotrexato solo (p < 0.001). No se detectó ­empeoramiento de la evaluación mediante el índice resumido del componente mental de SF-36.

 Todos los pacientes (placebo e infliximab) recibieron metotrexato y folatos; algunos corticosteroides y AINEs.

^b p < 0.001, para cada uno de los tratamientos con infliximab vs. control.

^c HAQ = Health Assessment Questionnaire, índice de discapacidad; valores mayores indican menor discapacidad.

Espondilitis anquilosante: El estudio pivote fue un estudio multicéntrico, doble-ciego, controlado con placebo que evaluó infliximab en 70 pacientes con espondilitis anquilosante activa severa. Durante la fase ­doble-ciego de 3 meses, los pacientes recibieron 5 mg/kg de infliximab o placebo en las semanas 0, 2 y 6 (35 pacientes en cada grupo). A partir de la semana 12, los pacientes que recibieron placebo pasaron al grupo de infliximab y posteriormente todos los pacientes recibieron infliximab 5 mg/kg cada 6 semanas hasta la semana 54. Los resultados de este estudio fueron similares a los observados en 8 estudios iniciados por el investigador en 169 pacientes con espondilitis anquilosante ­activa.

El tratamiento con infliximab produjo mejoría en los signos y síntomas, evaluada por el índice de actividad de la espondilitis anquilosante de Bath (BASDAI), ya que 57% de los pacientes tratados con infliximab alcanzaron por lo menos 50% de reducción de la puntuación basal de BASDAI, en comparación con 9% de los pacientes tratados con placebo (p < 0.01). Se observó me­joría desde la semana 2, y fue mantenida hasta la
semana 54.

La función física fue evaluada utilizando Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) y el SF-36 comparado con placebo. Los pacientes tratados con infliximab mostraron mejoría significativamente mayor a la semana 12 en BASFI y en la puntuación del componente físico del SF-36. Esta mejoría se mantuvo hasta la semana 54.

Artritis psoriásica: La eficacia y seguridad fueron evaluadas en un estudio multicéntrico doble-ciego, contro­lado con placebo que evaluó infliximab en 104 pacientes con artritis psoriásica poliarticular activa. Duran­te las 16 semanas de la fase doble-ciego, los pacientes recibieron 5 mg/kg o placebo, en las semanas 0, 2, 6 y 14 (52 pacientes en cada grupo). A la semana 16 se inició infliximab a los pacientes del grupo ­placebo, subsecuentemente todos los pacientes recibieron 5 mg/kg de infliximab cada 8 semanas hasta la semana 46.

El tratamiento con infliximab se asoció con mejoría de los signos y síntomas evaluados mediante criterios de ACR. El 65% de los pacientes alcanzaron ACR 20 a la semana 16, comparados con 10% del grupo de pacientes tratados con placebo (p < 0.01). La respuesta fue similar, no obstante la utilización concomitante de metotre­xato. La mejoría (ACR 20 y 50) fue observada tan rápido como a la semana 2 y se mantuvo hasta la semana 50 (ACR 20, 50 y 70).

En la semana 16, el grupo tratado con infliximab tenía un promedio en DAS 28 (Disease Activity Score) de 3.0 (un DAS < 3.2 es considerado indicativo de baja actividad de la enfermedad), mientras que no se observó ningún cambio en el grupo con placebo (p < 0.01). Al final de la semana 50, ambas cohortes de sujetos tenían un puntaje similar de DAS28, indicando que el grupo tratado con infliximab mantuvo el puntaje de DAS28 durante el tiempo, mientras que el grupo placebo presentó una disminución en DAS28 sólo después de haber cambiado a infliximab.

En el grupo de infliximab se observó 88.5% de responde­dores evaluados con DAS28 a la semana 16 comparado con 25% en el grupo placebo (p < 0.01). Los criterios de respuesta en artritis psoriásica (PsARC) mostraron una rápida mejoría. A la semana 2, 56% de sujetos en el grupo de infliximab mostró mejoría versus 17% de pacientes en el grupo placebo (p < 0.01). A la semana 16 los resultados mostraron 75% de respuesta en los pacientes tratados con infliximab comparados con 21% en el grupo placebo (p < 0.01).

En pacientes tratados con infliximab, se observó disminución en los parámetros de actividad característicos de la artritis psoriásica (como el número de articulaciones inflamadas, dolorosas/hipersensibles, dactilitis y la presencia de enteropatía). En un subgrupo de pa­cientes con PASI (por sus siglas en inglés, Psoriasis Area and Severity Index) basal ³ 2.5 se alcanzó una mejoría importante a la semana 16, con 68% de los pacientes tratados con infliximab alcanzaron al menos 75% de mejoría respecto a su medición basal vs. 0% (0/16) de los pacientes del grupo placebo, la mejoría se mantuvo has­ta la semana 50. Los pacientes tratados con infliximab mostraron mejoría en la capacidad funcional evaluada por HAQ (promedio de cambio respecto a la evaluación basal a la semana 16 de 0.6 vs. 0 del grupo tratado con placebo). Esta mejoría se mantuvo hasta la semana 50.

Psoriasis: La eficacia y seguridad fueron evaluadas en 2 estudios multicéntricos doble ciego, controlados con placebo: SPIRIT y EXPRESS. Los pacientes en ambos estudios tenían placas de psoriasis (área de superficie corporal (SC) ³ 10% y PASI ³ 12. El desenlace primario en ambos estudios fue el porcentaje de pacientes que alcanzaron ³ 75% de mejoría en el PASI obtenido en la semana 10 comparado con el basal. Se clasificaron como respondedores notables a aquellos que obtuvieron ³ 90% de mejoría en el PASI comparado con el basal.

SPIRIT, evaluó la eficacia de infliximab como tratamiento de inducción a la remisión en 249 pacientes con placas de psoriasis que habían recibido previamente PUVA o tratamiento sistémico.

Los pacientes recibieron infusiones de 3 ó 5 mg/kg de infliximab o placebo en las semanas 0, 2 y 6. Los pacien­tes con Valoración Global por el Médico (PGA, por sus siglas en inglés, Physician Global Asessment) con puntaje > 3 fueron elegidos para recibir una aplicación adicional del mismo tratamiento a la semana 26.

En SPIRIT, el promedio basal de SC afectada fue de 27%, de PASI fue de 18.9; 62.2% de los pacientes tuvieron un índice "moderado" en la PGA, y 24.9% de los pacientes lo tuvieron entre importante y severo. El 87.6% de los pacientes habían recibido tratamiento previo con PUVA, metotrexato, ciclosporina o acitretina. La proporción de pacientes con mejoría ³ 75% en el PASI a la semana 10 respecto a su índice basal (PASI 75) fue de 79.8% en el grupo combinado de infliximab, 87.9% en el grupo de 5 mg/kg, 71.7% en el de 3 mg/kg, y 5.9% en el grupo de pacientes tratados con placebo (p < 0.001 para ambos grupos vs placebo). A la semana 10 una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con infliximab, tanto en el grupo combinado (51.5%) como en los grupos individuales (5 mg/kg: 57.6%; 3 mg/kg: 45.5%) alcanzaron una respuesta importante (³ 90% de mejoría en el PASI inicial) al compararse con el grupo de pacientes tratado con placebo (2.0%). En el grupo tratado con 5 mg/kg, 75.3% de los pacientes mantuvo la respuesta a la semana 18, y 60.6% en el grupo de 3 mg/kg mantuvo la respuesta a la semana 14. A la semana 26, 20 semanas después de la última dosis de inducción, 30% de pacientes tratados con 5 mg/kg y 13.8% con 3 mg/kg, fueron respondedores PASI 75, lo cual sugirió la necesidad de terapia de mantenimiento.

La calidad de vida relacionada con la salud, fue evaluada con índice Dermatológico de Calidad de Vida (DLQI, por sus siglas en inglés). El promedio basal de DLQI fue de 12, la mediana del cambio respecto a la evaluación inicial, en la semana 10, fue de -8.0 y -10.0 para los grupos de 3 mg/kg y 5 mg/kg respectivamente, comparado con 0.0 en el grupo de pacientes tratados con placebo (p < 0.001 para ambos grupos vs placebo), demostrando así una mejoría sustancial en la calidad de vida de los pacientes tratados con infliximab.

EXPRESS, evaluó la eficacia de infliximab como tratamiento de inducción a la remisión y tratamiento de mantenimiento en 378 pacientes con placas de psoriasis que fueron candidatos a fototerapia o tratamiento sistémico. Los pacientes recibieron infusiones de 5 mg/kg de infliximab o placebo en las semanas 0, 2 y 6, seguidas de infusiones cada 8 semanas a lo largo de 22 semanas en el grupo placebo y de 46 semanas en el grupo con infliximab. En la semana 24 el grupo placebo inició esquema de inducción con infliximab (5 mg/kg) seguido de tratamiento de mantenimiento.

En EXPRESS la mediana de SC afectada basal fue de 29%, la mediana basal de PASI fue del 21.1 y la mayoría de los pacientes (89.9%) tenían un índice de PGA (Physician Global Assesment) de moderado, importante o severo. Antes de la terapia con infliximab, 71.4% de los pacientes habían recibido tratamiento previo con PUVA, metotexato, ciclosporina o acitretina. A la se­mana 10, 80.4% de los pacientes con infliximab alcanzaron respuesta PASI 75 vs 2.6% en el grupo placebo (p < 0.001). La mediana de tiempo en alcanzar PASI 75 fue entre 2 y 6 semanas. La mejoría del PASI fue consistente en los diferentes subgrupos definidos por caracte­rísticas demográficas, de la enfermedad y antecedentes de tratamiento al inicio del estudio. Se alcanzó respuesta importante (PASI 90) en el 57.1% del grupo con ­infliximab comparado con 1.3% en el grupo placebo (p < 0.001), a la semana 10. La respuesta se mantuvo durante las 24 semanas del periodo controlado con placebo. Las tasas de respuesta en el PASI durante 50 semanas se presentan en la tabla 2.

A la semana 10, 82.9% de los pacientes alcanzaron un PGA mínimo o nulo comparado con 3.9% del grupo placebo (p < 0.001). La calificación de PGA a las semanas 6, 10, 24 y 50 se presentan en la tabla 2.

La mediana basal en el DLQI fue de 12.5. El promedio basal en el SF36 fue de 45.6 en el componente físico y 45.7 en el componente mental. La calidad de vida mejoró significativamente al comparar con placebo a las semanas 10 y 24 cuando se evaluaron ambos índices.

La mediana basal del índice ungueal para psoriasis (NAPSI) fue de 4 y el promedio de uñas afectadas por psoriasis fue de 10. Los pacientes tratados con infliximab mostraron una clara mejoría de la afectación ungueal basal comparados con los pacientes del grupo placebo, medida por NAPSI y por disminución en el numero de uñas afectadas.

Enfermedad de Crohn: La seguridad y eficacia de dosis única y múltiples de REMICADE^® se evaluaron en dos estudios aleatorizados, doble-ciego, controlados con placebo, en pacientes con enfermedad de Crohn activa moderada a severa [índice de actividad de enfermedad de Crohn (CDAI) ³ 220, £ 400] y con respuesta inadecuada a terapias convencionales. Se permitió uso concurrente de tratamientos convencionales a dosis estables y 92% de pacientes continuaron recibiendo dichos tratamientos.

En el estudio de una sola dosis en 108 pacientes, 22/27 (81%) pacientes tratados con 5 mg/kg de infliximab ­lograron respuesta clínica (disminución en el CDAI de ³ 70 puntos), comparados con 4/25 (16%) pacientes con placebo (p < 0.001). También en la semana 4, 13/27 (48%) pacientes que recibieron tratamiento con infliximab lograron una remisión clínica (CDAI < 150), comparados con 1/25 (4%) que recibieron placebo.

En un estudio multidosis, 573 pacientes recibieron 5 mg/kg en la semana 0 y luego fueron aleatorizados a tres grupos de tratamiento de mantenimiento: un ­grupo recibió placebo en las semanas 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas, el segundo grupo 5 mg/kg de ­infliximab en las semanas 2 y 6 y luego cada 8 semanas y un tercer grupo 10 mg/kg de infliximab en las semanas 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas. Los pacientes con­siderados respondedores en la semana 2 fueron aleatorizados y analizados de manera separada de los no respondedores.

A la semana 2, 335 (58%) de los 573 pacientes presentaban respuesta clínica (disminución en el CDAI > 25% y > 70 puntos). Una proporción significativamente mayor de los pacientes en los grupos de mantenimiento con 5 mg/kg y 10 mg/kg alcanzó remisión clínica en la semana 30, en comparación con los pacientes del grupo de mantenimiento con placebo.

Los pacientes de los grupos de mantenimiento con infliximab tuvieron un tiempo significativamente mayor hasta la pérdida de respuesta que los pacientes del grupo de mantenimiento con placebo (p < 0.001). La mediana del tiempo hasta la pérdida de respuesta fue de 46 semanas para el grupo de tratamiento de mantenimiento con infliximab, contra 19 semanas para el grupo de tratamiento de mantenimiento con placebo.

A los pacientes que alcanzaron respuesta y que posterior­mente la perdieron, se les permitió recibir el tratamiento episódico con infliximab a una dosis de 5 mg/kg más que la dosis de mantenimiento que se les había asig­nado de manera aleatoria. El 89% (50/56) de los pacientes que perdió respuesta clínica con una dosis de mantenimiento de 5 mg/kg de infliximab cada 8 semanas, respondió a la infusión de 10 mg/kg de infliximab.

Se observó mejoría significativa en la calidad de vida evaluada por SF-36 y el cuestionario de enfermedad inflamatoria del intestino específico para la enfermedad (IBDQ) (p < 0.001) en los pacientes tratados con infliximab a la semana 30.

Para los pacientes que recibían esteroides en la visita basal, la proporción de estos pacientes en remisión clínica y sin recibir corticosteroides en la semana 30 fue de 31% para el grupo de mantenimiento con 5 mg/kg y de 37% para el grupo de mantenimiento con 10 mg/kg, en comparación con el 11% de pacientes en el grupo de mantenimiento con placebo (p = 0.001 para los grupos de infliximab 5 mg/kg y 10 mg/kg).

La mediana de la dosis de corticosteroides en la visita basal (20 mg/día) se redujo a 10 mg/día en el grupo de mantenimiento con placebo y a 0 mg/día en los grupos de mantenimiento con infliximab en la semana 30, lo que demuestra que al menos el 50% de los pacientes en mantenimiento con infliximab fueron capaces de suspender el uso de esteroides.

A la semana 10, una proporción significativamente mayor de pacientes de los grupos combinados de mantenimiento con infliximab (31%) presentó curación de la mucosa en comparación con los pacientes del grupo de placebo (0%, p = 0.010). Los resultados fueron similares a la semana 54.

Enfermedad de Crohn fistulizante: Se evaluaron seguridad y eficacia de infliximab en un estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo de 94 pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante, con fístulas que tuvieran por lo menos 3 meses de evolución. En total, 31 pacientes recibieron tratamiento con infli­ximab (5 mg/kg). Aproximadamente 93% de pacientes habían recibido previamente tratamiento con antibióticos o inmunosupresores.

El uso concurrente de tratamiento convencional a dosis estable fue permitido y 83% de los pacientes continuaron recibiendo al menos uno de estos medicamentos.

Los pacientes recibieron tres dosis de placebo o infliximab en la semana 0, 2 y 6. Los pacientes tuvieron seguimiento de 26 semanas. El punto final primario fue la proporción de pacientes que tuvieron respuesta clínica, definida como > 50% de reducción del número de fístulas que drenaban al comprimirse levemente, en por lo menos dos visitas consecutivas (intervalo de 4 semanas), sin incremento en medicamentos o necesidad de cirugía para enfermedad de Crohn.

El 68% (21/31) de pacientes tratados con 5 mg/kg de infliximab tuvieron respuesta clínica versus 26% (8/31) de pacientes tratados con placebo (p = 0.002).

El inicio de respuesta en el grupo tratado con infli­ximab mostró una mediana de 2 semanas. La duración de la respuesta fue en promedio de 12 semanas. Adicionalmente, el cierre de las fístulas fue observado en 55% de pacientes tratados con infliximab comparado con 13% de tratados con placebo (p = 0.001).

La seguridad y eficacia de infusiones repetidas de infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante fue estudiada en un ensayo clínico de un año. Un total de 306 pacientes recibieron 3 dosis de infliximab de 5 mg/kg en las semanas 0.2 y 6.

De los pacientes aleatorizados al inicio, 87% tenían fístula perianal, 14% fístula abdominal y 9% fístula rectovaginal. La mediana del puntaje de CDAI (Crohn"s Disease Activity Index) fue de 108. 195 pacientes respondieron a la tercera dosis (véase en párrafos anteriores definición primaria de respuesta de enfermedad fistulizante), a la semana 14 se aleatorizaron para recibir placebo o 5 mg/kg de infliximab cada 8 semanas hasta la semana 46.

En la semana 14, 65% (177/273) de los pacientes asignados alcanzaron respuesta al tratamiento.

Los pacientes asignados al esquema de mantenimiento de infliximab mantuvieron de manera significativa mayor tiempo la respuesta comparados con los asignados a placebo (p = 0.001). La mediana de tiempo de mantenimiento de la respuesta fue de 40 semanas en el grupo de infliximab comparado con 14 semanas del grupo placebo. A la semana 54, el 38% de los pacientes tratados con REMICADE^® no tenían fístulas drenando comparado con el 22% (20/90) del grupo tratado con placebo (p = 0.02). El grupo tratado con infliximab mostró mayor mejoría respecto al basal en el puntaje de CDAI comparado con el del grupo placebo (p = 0.04).

Los pacientes que alcanzaron respuesta de la fístula y la perdieron subsecuentemente fueron elegibles para recibir REMICADE^® como terapia de mantenimiento a dosis 5 mg/kg mayor a la dosis a la que fueron aleatorizados.

De los pacientes asignados al grupo placebo en terapia de mantenimiento 66% (25/38) respondieron a 5 mg/kg de remicade^®, y 57% (12/21) a dosis de 10 mg/kg como terapia de mantenimiento.

Compara­dos con el grupo placebo, el grupo tratado con remicade^® tuvo una tendencia a tener menos hospitalizaciones.

Enfermedad de Crohn pediátrica: Los datos prelimi­nares de eficacia provienen de un estudio aleatorizado para evaluar farmacocinética, multicéntrico de dosis única cegado, que incluyó 21 pacientes pediátricos (entre 11 a 17 años), con enfermedad de Crohn activa  (me­dia de CDAI 322 basal) demostró evidencia de una reduc­ción en la actividad de la enfermedad a dosis de 1.5 a 10 mg/kg.

La respuesta a una infusión única es evidente generalmente en la primera semana del tratamiento y resultó en una reducción de la mediana de CDAI de 112 puntos; la mejoría generalmente se mantuvo durante 8 semanas y el tratamiento fue bien tolerado.

Colitis ulcerativa: La seguridad y la eficacia de infliximab fueron evaluadas en dos estudios (ACT 1 y ACT 2) aleatorios, doble ciego, controlados con placebo en pacientes adultos con colitis ulcerativa activa mode­rada a severa (índice de mayo 6 a 12; subíndice de endoscopía ³ 2) con una respuesta inadecuada a terapias convencionales (corticoesteroides orales, aminosalicilatos y/o inmunomoduladores [6-mercaptopurina, azatioprina]). Se permitieron dosis estables concomitantes de corticosteroides orales, aminosalicilatos, y/o agentes inmunomoduladores.

En ambos estudios, los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo, 5 mg/kg de infliximab, o 10 mg/kg de infliximab en semanas 0, 2, 6, 14 y 22. La disminución de corticoesteroides se permitió después de la semana 8.

En ambos estudios, un porcentaje significativamente mayor de pacientes en los grupos con infliximab tuvieron respuesta y remisión clínica en la semana 8 al compararse con placebo. Además, tanto en ACT1 como en ACT2, una proporción considerablemente mayor de pacientes tratados con 5 mg/kg o 10 mg/kg de infliximab, experimentaron respuesta y remisión clínica en la semana 30 al compararse con placebo. Además, la proporción de pacientes con respuesta sostenida (por ejemplo, respuesta clínica tanto en la semana 8 como en la 30) en los grupos de infliximab fue al menos dos veces mayor comparado con el grupo de placebo. El resultado de las semanas 8 y 30 se muestran en la tabla 4.

De los pacientes tratados con corticoesteroides al ­inicio, una proporción significativamente mayor de los pa­cientes con infliximab alcanzó remisión clínica en la semana 30 y fueron capaces de suspender corticosteroides al compararlos con los pacientes tratados con placebo (22.3% vs 7.2% respectivamente). Véase tabla 4. Adicionalmente, en las semanas 8 y 30, una proporción significativamente mayor de pacientes con dosis de 5 mg/kg y 10 mg/kg en el ACT1 y ACT2 alcanzó la cicatrización de la mucosa al compararse con pacientes del grupo placebo. La proporción de pacientes con curación de la mucosa fue similar en los 2 grupos de dosis de infliximab en los dos estudios. Véase tabla 4.

Infliximab mejoró la calidad de vida, confirmado por mejoría significativa en ambas medidas específicas de la enfermedad, IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) y SF-36.

Desde el inicio hasta la semana 30 en los datos ­reunidos del ACT1 y el ACT2, el número promedio de hospitalizaciones fue 50% más bajo en el grupo de tratamiento con infliximab que en el grupo tratado con placebo (9 contra 18 hospitalizaciones/100 pacientes, p = 0.005). No se observaron diferencias notables entre los grupos de tratamiento con 5 mg/kg y 10 mg/kg de infliximab.

El infliximab previene enfermedad en ratones transgénicos que desarrollan poliartritis como resultado de una expresión constitutiva del FNTa y cuando se administra una vez desarrollada, permite que las articula­ciones erosionadas se separen. In vivo, infliximab forma rápida­mente complejos estables con el FNTa, proceso relacio­nado con una disminución en la bioactividad del FNTa.

Se ha detectado FNTa en concentraciones elevadas en articulaciones de pacientes con Artritis Reumatoide (AR) y correlacionan con actividad de la enfermedad. También se han encontrado concentraciones elevadas de FNTa en el líquido articular, tejidos y lesiones cutáneas en pacientes con artritis psoriásica. En AR el trata­miento con REMICADE^® reduce la infiltración de células inflamatorias dentro de articulaciones, así como ex­presión de moléculas mediadoras de adhesión celular, quimioatrayentes y degradación de tejidos. Después del tratamiento con REMICADE^®, los pacientes presentaron una disminución en los niveles de interleucina 6 (IL-6) y Proteína C Reactiva (PCR) comparados con determinaciones ­iniciales.

Los linfocitos periféricos no presentaron disminución significativa en número ni en respuesta proliferativa a estimulación mitogénica in vitro comparados con células de pacientes no tratados con REMICADE^®. En los pacientes con psoriasis, el tratamiento con infliximab resulta en una disminución de la inflamación epidérmica y en la normalización de la diferenciación de queratinocitos en las placas psoriásicas. La evaluación histológica de biopsias de colon obtenidas antes y 4 semanas después de la administración de REMICADE^® revelaron una disminución del FNTa detectable. El tratamiento con infliximab en enfermedad de Crohn fue asociado con disminución de marcadores de inflamación como la PCR.

El número de leucocitos en sangre periférica fue mínimamente afectado en pacientes con infliximab, aunque se detectaron desviaciones a la izquierda en linfocitos, monocitos y neutrófilos. Se ha observado una dismi­nución en respuestas proliferativas por células mononu­cleares de sangre periférica (CMSP) de pacientes tratados con infliximab. Sin embargo, no se han observado cambios sustanciales en producción de citocinas por parte de CMSP estimuladas.

El análisis de células mononucleares de lámina propia obtenidas de biopsia de mucosa intestinal, demuestra que el tratamiento con infliximab causa una reducción en el número de células capaces de expresar FNTa e interferón g. Estudios histológicos adicionales proveen evidencia de que el tratamiento con infliximab disminuye la infiltración de células inflamatorias a áreas afectadas del intestino y la presencia de marcadores de inflamación en estos sitios.

Farmacocinética: Los datos de un estudio con infusión intravenosa única de 1, 3, 5, 10 ó 20 mg/kg mostra­ron una relación lineal y directa con: dosis adminis­trada, máxima concentración sérica (Cmáx) y área bajo la curva. El volumen de distribución en estado estable (mediana de Vd de 3 a 4.1 litros) no fue dependiente de la dosis administrada e indicó que infliximab es predominantemente distribuido en el compartimento vascular. Se observó una farmacocinética no dependiente del tiempo. La vía de eliminación del infliximab no ha sido caracterizada.

No se encontraron diferencias en la depuración o en el volumen de distribución en subgrupos de pacientes definidos por edad o peso, función renal o hepática. No se observaron diferencias notables en los parámetros farmacocinéticos tras dosis única entre pacientes pediátri­cos y adultos con enfermedad de Crohn.

Con infusiones aisladas a las dosis de 3, 5, y 10 mg/kg los valores farmacocinéticos medios para Cmáx resultaron en 77, 118 y 277 µg/ml, respectivamente. El promedio de vida media terminal para estas dosis fue de 8 a 9.5 días.

En la mayoría de pacientes, infliximab pudo ser detectado en suero durante al menos 8 semanas después de una infusión única. Después del régimen recomendado de 3 dosis, se observó una ligera acumulación de inflixi­mab en suero después de la segunda dosis y ninguna acumulación posterior clínicamente relevante a partir de entonces.

En la mayoría de pacientes con ­enfermedad de Crohn fistulizante, infliximab fue detectado en suero por 12 semanas (rango de 4 a 28 semanas) después de la administración del régimen.

REMICADE^® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca de moderada a severa [clase III/IV de la New York Heart Association (NYHA por sus siglas en inglés)], (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Hipersensibilidad y reacciones a la infusión: Infliximab se asocia con reacciones agudas e hipersensibilidad tardía a la infusión. Éstas difieren en tiempo de inicio, por lo tanto, todo paciente que reciba REMICADE^® debe estar bajo observación durante una hora, después de la infusión.

Reacciones agudas durante la infusión pueden presentarse inmediatamente o dentro de las primeras horas y es más probable que ocurran durante la primera o segunda administración.

Si ocurre una reacción aguda a la infusión, la administración debe ser interrumpida inmediatamente. Algunos de estos efectos se han descrito como anafilaxia. Deberán estar disponibles para uso inmediato medicamentos (por ejemplo, antihistamínicos, corticosteroides, adrenalina y/o paracetamol); equipo de reanimación cardiopulmonar y otros materiales apropiados para tratar estos efectos. Para evitar efectos leves o transitorios, los pacientes pueden ser premedicados con antihistamínicos, hidrocortisona o paracetamol.

Desarrollo de anticuerpos: Algunos pacientes ­pueden desarrollar anticuerpos contra infliximab y han sido aso­ciados con un incremento en la frecuencia de reac­ciones durante la infusión. Una baja proporción de reacciones a la infusión fueron reacciones alérgicas serias. En pacientes con enfermedad de Crohn se ha observado una asociación entre el desarrollo de anticuerpos a infliximab y dismunición de la duración de la respuesta. La administración concomitante de inmunosoupresores ha sido asociada a una menor incidencia de formación de anticuerpos antiinfliximab y una reduc­ción en la frecuencia de reacciones durante la infusión.

El efecto de la terapia inmunosupresora concomitante fue más evidente en pacientes tratados episódicamente que en pacientes en terapia de mantenimiento. Los pacientes que no reciben inmunosupresores durante el tratamiento con REMICADE^® presentan mayor riesgo para desarrollar estos anticuerpos. Si existiera una reac­ción grave, se debe iniciar tratamiento sintomático para la misma y no administrar más infusiones de REMICADE^®.

Hipersensibilidad tardía: Se han observado reacciones de hipersensibilidad tardía en un número significativo de pacientes (25% en sólo un estudio clínico) con enfermedad de Crohn que recibieron tratamiento por segunda vez con REMICADE^® después de periodos de 2 a 4 años sin recibirlo. El cuadro clínico incluyó mialgias y/o artralgias acompañadas de fiebre y/o eritema dentro de los 12 días posteriores al re-tratamiento. Algunos pacientes también presentaron prurito, edema facial, edema de manos o labios, disfagia, urticaria, dolor de garganta y/o cefalea.

Estos efectos han sido reportados como reacciones semejantes a la enfermedad del suero. Los pacientes deben ser orientados a informar al médico cualquier evento que ocurra en periodos tardíos. Si el paciente recibe tratamiento de nuevo después de periodo prolongado, debe ser vigilado para detectar signos y síntomas de hipersensibilidad tardía (véase Reacciones secundarias y adversas, Hipersensibilidad tardía).

Infecciones: El Factor de Necrosis Tumoral alfa (FNTa) es mediador de inflamación y modula la respuesta inmune celular. Datos experimentales muestran que el FNTa es esencial en el control de infecciones intracelulares. La experiencia clínica demuestra que las defensas del huésped contra las infecciones están comprometidas en algunos pacientes tratados con infliximab. Se recomienda precaución cuando se considere el uso de REMICADE^® en pacientes con infección crónica o historia de infección recurrente.

Infecciones oportunistas incluyendo tuberculosis y otras infecciones como sepsis y neumonía han sido reportadas en pacientes tratados con infliximab (véase Reacciones secundarias y adversas).

Los pacientes deberán ser evaluados para identificar riesgo de tuberculosis, incluyendo tuberculosis latente, antes del inicio con REMICADE^®. Esta evaluación debe incluir una historia clínica detallada con énfasis en los antecedentes personales de tuberculosis o posibles contactos previos con tuberculosis o terapia previa o ­actual inmunosupresora.

Los exámenes de escrutinio apropiados, como la prueba de tuberculina en piel y la radiografía de tórax, deben ser realizadas en todos los pacientes (con apego a la Norma Oficial Mexicana de Prevención y Control de la Tuberculosis). Los médicos prescriptores deben es­tar conscientes de la posibilidad de resultados falsos-negativos en la prueba de tuberculina en el caso de pacien­tes gravemente enfermos o inmunocomprometidos. Pacientes con manifestaciones clínicas de infección y/o abscesos deberán recibir tratamiento para estas condiciones antes de recibir infliximab.

Si se diagnostica tuberculosis activa, no debe iniciarse tratamiento con REMICADE^® (véase Contraindicaciones). Si se detecta tuberculosis latente, el tratamiento deberá administrarse antes del tratamiento con REMICADE^® en apego a la Norma Oficial Mexicana de Prevención y Control de la Tuberculosis. Los pacientes ­deben ser vigilados estrechamente para infecciones, incluyendo tuberculosis miliar, durante y después del tratamiento con REMICADE^®.

La supresión de FNTa puede enmascarar síntomas de infección como la fiebre. Los pacientes que estén bajo tratamiento con REMICADE^® deben ser vigilados de manera cercana para detectar infección. Si el enfermo desarrolla infección grave o sepsis, el tratamiento con REMICADE^® debe suspenderse. Debido a que la eliminación de infliximab puede tardar hasta 6 meses durante este periodo, se recomienda una vigilancia cercana de los pacientes.

Los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante y fístulas drenantes activas, no deben iniciar tratamiento con Remicade^® hasta que haya sido descartada una probable fuente de infección, específicamente abscesos (véase Contraindicaciones).

La experiencia sobre seguridad en pacientes sometidos a cirugía y tratados con REMICADE^® es limitada. Si un paciente requiere cirugía mientras esté en tratamiento con REMICADE^®, deberá ser estrechamente vigilado para detectar infecciones, y se deben llevar a cabo las acciones apropiadas.

Todos los pacientes deberán ser instruidos para detectar signos o síntomas sugerentes de tuberculosis (tos persistente, síndrome de consumo y/o pérdida de peso, fiebre) durante o después del tratamiento con REMICADE^® y acudir de inmediato a consulta médica.

La administración concomitante de etanercept (otro agente inhibidor del FNTa) y anakinra (un antagonista no glucosilado del receptor de inter­leucina-1-humana) se ha asociado con un incremento en el riesgo de infecciones serias y neu­tropenia sin beneficio adicional al compararse con el beneficio de estos fármacos solos. La seguridad y eficacia de anakinra usado en combinación con infliximab no ha sido establecida. Por lo tanto, la combinación de infliximab y anakinra no es recomendada.

Vacunas: No existen datos disponibles respecto a la respuesta a vacunas con agentes vivos o de transmisión de infección secundaria por vacunas de agentes vivos en pacientes que estuvieran recibiendo tratamiento con anti­-TNF.

Se recomienda que las vacunas de agentes vivos no sean administradas de manera ­concurrente.

En un subgrupo de pacientes del estudio ASPIRE, una proporción similar de pacientes en cada grupo de tratamiento desarrollaron una respuesta efectiva con incremento dos veces mayor de títulos a la vacuna neumocócica polivalente, indicando que REMICADE^® no interfiere con la respuesta humoral dependiente de células T.

Autoinmunidad: La relativa deficiencia de FNTa causa­da por tratamiento anti-FNTa puede resultar en desarrollo de procesos autoinmunes en un subgrupo de pacientes genéticamente susceptibles.

Si un paciente desarrolla síntomas sugerentes de un síndrome semejante a lupus (lupus-like) después del tratamiento con REMICADE^® y es positivo para anticuerpos contra ADN de doble cadena, el tratamiento debe suspenderse (véase Reacciones secundarias y adversas).

Eventos neurológicos: El infliximab y otros agentes que inhiben al FNTa han sido asociados raramente con neuritis óptica, convulsiones y nueva aparición o exacer­bación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante, incluyendo esclerosis múltiple. (Véase Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda una evaluación cuidadosa del riesgo/beneficio en pacientes con inicio reciente o síntomas preexis­tentes de trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central.

Linfoma: En los estudios clínicos controlados de todos los agentes bloqueadores de Factor de Necrosis Tumoral (FNT) se han observado más casos de linfomas entre los pacientes que reciben un bloqueador de FNT comparados con pacientes controles. Durante los estudios clínicos de infliximab en sujetos con artritis reumatoide y enfermedad de Crohn, la incidencia de linfoma en sujetos tratados con infliximab fue mayor que la esperada en la población general, pero la frecuencia de linfoma es rara.

Los pacientes con enfermedad de Crohn a artritis reumatoide, particularmente con una enfermedad grave­mente activa y/o con exposición crónica a terapia con inmuno­supresores, pueden tener un riesgo mayor (varias veces más) comparados con la población general para el desarrollo de linfoma, aun en la ausencia de terapia con bloqueadores del FNT. El papel potencial de la terapia con bloqueadores de FNT en el desarrollo de neoplasias malignas es desconocido. En ningún estudio se han incluido pacientes con antecedente de neoplasia maligna o continuado el tratamiento en aquellos pacientes que desarrollaron neoplasia maligna mientras recibieron infliximab. Por lo tanto, se debe tener precaución adicional al considerar el tratamiento con infliximab en estos pacientes.

REMICADE^® debe ser utilizado con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca leve (clase I/II de la NYHA) (véase Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas).

Eventos hepatobiliares: Muy raros casos de ictericia y de hepatitis no infecciosa, algunas con caracterís­ticas de hepatitis autoinmune, han sido observadas en el periodo postcomercialización de REMICADE^®. Han ocurrido casos aislados de falla hepática cuyo desen­lace fue trasplante hepático o muerte. No se ha establecido una relación causal entre REMICADE^® y estos eventos. Pacientes con signos o síntomas de disfunción hepática deben ser evaluados por daño hepático. Si existe o aparece ictericia y/o elevación de alanina aminotransferasa (ALAT) ³ 5 veces por arriba del límite normal, REMICADE^® debe ser discontinuado y debe iniciarse el estudio del origen de la alteración.

Así como también se ha observado con el uso de otros fármacos inmunosupresores, puede ocurrir reactivación de hepatitis B en pacientes que reciben REMICADE^® y son portadores crónicos del virus (i.e., antígeno de superficie positivo). Portadores crónicos de virus de la hepatitis B deben ser evaluados apropiadamente y monitoreados previo al inicio y durante la terapia con REMICADE^®.

Otros: Es improbable que el tratamiento con REMICADE^® tenga efectos en la ­capacidad para conducir u operar maquinaria. Sin embargo, si el paciente desarrolla fatiga, deberá recomendarse que no realice estas actividades.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de infliximab en pacientes pediátricos con enfer­medad de Crohn y artritis reumatoide juvenil.

Se llevó a cabo un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos de entre de 11 y 17 años con enfermedad de Crohn.

No se observaron diferencias notables en la farmacocinética tras dosis única entre pacientes pediátricos y adultos con enfermedad de Crohn.

Uso geriátrico: No se observaron diferencias mayores en la farmacocinética de REMICADE^® en pacientes ancianos con artritis reumatoide (65-80 años).

La farmacocinética de REMICADE^® en ancianos con enfermedad de Crohn no ha sido estudiada. No se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal o hepática.

Se desconoce si REMICADE^® puede causar daño fetal o afectar la capacidad reproductiva.

REMICADE^® puede administrarse a una mujer embarazada sólo si es absolutamente necesario.

En un estudio de desarrollo de toxicidad realizado en ratones con un anticuerpo análogo que selectivamente inhibe actividad funcional de FNTa de ratón, no se observó evidencia de toxicidad materna, embriotoxicidad o teratogenicidad.

Mujeres en riesgo de embarazo deben utilizar método de contracepción adecuado durante y hasta 6 meses después del tratamiento con REMICADE^®.

No se sabe si infliximab se excreta en leche humana o si se absorbe después de ingestión de leche por el infante.

Debido a que inmunoglobulinas humanas se excretan en leche humana, y debido a potenciales reac­ciones adversas serias en infantes lactantes de madres ­tratadas con infliximab, la decisión debe hacerse entre re­tirar la lactancia o suspender el medicamento, tomando en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Los eventos adversos razonablemente relacionados se enlistan en la tabla 3.

Divididos por órganos y sistemas afectados y por frecuencia (frecuentes > 1/100, < 1/10; infrecuentes > 1/1,000, < 1/100; raros > 1/10,000, < 1/1,000).

La frecuencia está basada en el aumento de incidencia de eventos adversos relacionados comparados con placebo al analizar los datos de todos los estudios ­clínicos. La mayoría de los eventos adversos fueron leves a moderados en severidad.

Los eventos adversos más comúnmente reportados fueron las reacciones relacionadas a la infusión. Las causas más frecuentes de abandono de tratamiento fueron reacciones relacionadas a la infusión, disnea, urticaria y cefalea.

* Reportada en estudios de fases iniciales para evaluar REMICADE^® en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.

Reportes poscomercialización: En reportes espontá­neos poscomercialización, las infecciones son los eventos adversos serios más comunes. Algunos de los casos han resultado en mortalidad. Casos de tuberculosis, en ocasiones fatales, incluyendo tuberculosis miliar y tuberculosis con localización extrapulmonar (véase Precauciones generales) y otras infecciones oportunistas, como micobacterias atípicas y neumonía por Pneumocystis carinii (PCP), histoplasmosis, coccidioidomicosis, aspergilosis, listeriosis y candidiasis han sido ­reportadas raramente (< 1/1,000) o muy raramente (< 1/10,000).

Además, trastornos desmielinizantes (como esclerosis múltiple y neuritis óptica), síndrome de Guillian-Barré, neuropatías, adormecimientos, escozor, convulsiones, anemia hemolítica, púrpura idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica, agranulocitosis, daño hepatocelular, reactivación de hepatitis B, ictericia, hepatitis autoinmune, falla hepática, pancreatitis, choque anafiláctico, y neumonitis intersticial/fibrosis, vasculitis y derrame paricárdico se han reportado raramente (< 1/1,000) o muy raramente (< 1/10,000).

Reacciones relacionadas con la infusión: En los estudios clínicos se definió la reacción relacionada a la infusión como cualquier evento adverso que se produzca durante la infusión o durante 1 a 2 horas después de la infusión. En estudios clínicos, aproximadamente 20% de los pacientes tratados con REMICADE^® comparados con aproximadamente 10% de pacientes tratados con pla­cebo, experimentaron una reacción relacionada con la infusión. Aproximadamente 3% de los pacientes descontinuaron el tratamiento por ­reacciones a la infusión y todos los pacientes se recuperaron con o sin tratamiento médico.

Hipersensibilidad tardía: En un estudio clínico de 41 pacientes que recibieron tratamiento por segunda ocasión con infliximab después de 2 a 4 años, 10 pacientes reportaron efectos no deseados, manifestados de 3 a 12 días después de la infusión. En 6 de esos pacientes los efectos fueron considerados serios. Signos y ­síntomas incluyeron mialgias y/o artralgias, con fiebre y/o exantema.

Algunos pacientes experimentaron prurito, edema ­facial, de labios o de manos, disfagia, urticaria, dolor faríngeo y/o cefalea. Los datos clínicos no son adecuados para determinar si la aparición de estas reacciones es debida a las diferentes formulaciones administradas inicialmente a estos pacientes en este estudio. En todos los casos, los signos y síntomas de los pacientes mejoraron sustancialmente o se resolvieron con tratamiento.

Existen datos insuficientes sobre la incidencia de estos eventos después de intervalos libres de fármaco de 1 a 2 años. Estos eventos se han observado sólo infrecuente­mente en estudios clínicos y vigilancia poscomercializa­ción con intervalos de readministración de hasta 1 año.

En los estudios fase III de psoriasis, 1% de los pacientes experimentaron síntomas de artralgias, mialgia, fiebre y rash en la fase temprana del tratamiento con infusiones de infliximab.

Inmunogenicidad: Los pacientes que desarrollaron anticuerpos contra infliximab estuvieron más predispuestos (aproximadamente 2-3 veces) a desarrollar reacciones durante la infusión. El uso concomitante de agentes inmunosupresores reduce la frecuencia de las reacciones asociadas a la infusión. En estudios clínicos con dosis única o múltiples de 1 a 20 mg/kg, ­anticuerpos contra infliximab fueron detectados en aproximadamente 14% de los pacientes con cualquier terapia inmunosupresora y en aproximadamente 24% de pacientes sin terapia inmunosupresora.

En pacientes con artritis reumatoide que recibieron el régimen recomendado de mantenimiento combinado con metotrexato, aproximadamente 8% desarrollaron anticuerpos contra ­infliximab.

De los pacientes con enfermedad de Crohn que recibieron tratamiento de mantenimiento, aproximadamente 6-13% desarrollaron anticuerpos antiinfliximab. La inci­dencia de anticuerpos fue 2-3 veces mayor en ­pacientes tratados episódicamente. Debido a la metodología, un ensayo negativo no excluye la presencia de anticuerpos contra infliximab. Algunos pacientes que desarrollan títulos altos de anticuerpos contra infliximab tienen evidencia de eficacia reducida.

En los estudios fase III de psoriasis, en aquellos pacientes que fueron tratados con inducción de infliximab, seguido de infusiones de mantenimiento sin tratamiento inmunosupresor concomitante, los anticuerpos ­fueron detectados en aproximadamente 20% de los ­pacientes.

Infecciones: En estudios controlados se reportaron in­fecciones en 35% de pacientes tratados con infliximab y en 22% de pacientes tratados con placebo.

Infecciones graves, como neumonía, fueron reportadas en el 5% de los pacientes tratados con infliximab o placebo (véase Precauciones generales).

En un estudio fase III de psoriasis, después de 24 se­manas de seguimiento, 1% (3/298) de los pacientes tratados con infliximab comparados con 0% (0/76) de los pacientes  tratados con placebo desarrollaron infecciones graves.

Neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos: Durante los estudios clínicos de infliximab, se han reportado neoplasias malignas nuevas o recurrentes en los sujetos tratados con infliximab. La incidencia de linfoma en sujetos tratados con infliximab fue mayor a la esperada en la población general (véase Precauciones generales). Las incidencias observadas de neoplasias malignas que no son linfomas fueron similares a las observadas en la población general. El papel potencial de la terapia con bloqueadores del Factor de Necrosis Tumoral (FNT) en el desarrollo de neoplasias malignas se desconoce.

Insuficiencia cardiaca: En un estudio fase II que evaluó REMICADE^® en insuficiencia cardiaca congestiva de moderada a severa, se detectó una mayor incidencia de mortalidad debido al empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en pacientes tratados con REMICADE^®, especialmente en los que recibieron la dosis de 10 mg/kg.

Han habido reportes poscomercialización de empeo­ramiento de falla cardiaca con y sin factores precipitantes identificables. También ha habido, aunque raros, ­reportes de insuficiencia cardiaca de reciente aparición, en pacientes sin enfermedad cardiovascular preexistente conocida. Algunos de estos pacientes tenían menos de 50 años.

Anticuerpos antinucleares (AAN)/anticuerpos contra ADN doble cadena (anti-ADNdc): En estudios clínicos aproximadamente 52% (de 1,261) de los pacientes tratados con infliximab con AAN negativos al inicio, desarrollaron AAN positivos durante el estudio (comparado con aproximadamente 19% de 129 pacientes tratados con placebo) anti-ADNdc se desarrollaron en aproximadamente el 17% de pacientes tratados con infliximab (comparado con 0% de 162 pacientes tratados con placebo).

En la última evaluación, 57% de los pacientes tratados con infliximab mantuvieron anti-ADNdc positivos. Signos clínicos asociados a síndrome semejante a lupus (lupus-like) se reportaron raramente. La normalización de títulos de anti-ADNdc fue observada al suspender el tratamiento con infliximab.

Eventos hepatobiliares: En el periodo poscomercialización han ocurrido casos muy raros de ictericia y de hepatitis; en algunos casos hepatitis autoinmune en pacientes que están recibiendo REMICADE^® (véase Precauciones generales). No se ha establecido una relación causal entre REMICADE^® y estos eventos.

En ensayos clínicos, elevaciones de alanina aminotransferasa (ALAT) y aspartatoaminotransferasa (ASAT) han sido observadas en pacientes que reciben REMICADE^® sin progre­sión a daño hepático grave.

Se observaron elevaciones de amino­transferasas (más comúnmente ALAT que ASAT) en una mayor proporción de pacientes que recibieron ­REMICADE^® que en los controles, tanto en aquellos en los que REMICADE^® es utili­zado como monoterapia, como en aquellos en quienes se usa combinado con otros agentes inmunosupresores. La mayoría de las anormalidades de aminotrans­ferasas fueron transitorias. Sin embargo, un pequeño número de pacientes experimentaron elevaciones más prolongadas.

En general, en los pacientes que desarrollaron elevaciones de ALAT y ASAT, éstas fueron asintomáticas y dis­minuyeron o se resolvieron tanto con la continuación o descontinuación de REMICADE^®, o la modificación de la medicación concomitante. La elevación de ALAT ³ 5 veces por arriba del límite normal fue observado en 1% de los pacientes que recibían REMICADE^®.

Debe administrarse en un lugar en que estén dispo­nibles equipo de reanimación cardiopulmonar, medicamentos como adrenalina, antihistamínicos, corticosteroides. La velocidad de infusión puede disminuirse para reducir el riesgo de reacción a la infusión. Los pacientes deben ser premedicados por ejemplo con antihistamínicos, hidrocortisona y/o paracetamol para disminuir el riesgo de las reacciones relacionadas con la infusión (véase Precauciones generales). Durante el tratamiento con Remicade^®, otras terapias concomitantes, por ejemplo corticosteroides o inmunosupresores, deben ser optimizados.

Artritis reumatoide: La dosis inicial recomendada es de 3 mg/kg en infusión intravenosa en un periodo de 2 horas seguida de infusiones adicionales de 3 mg/kg a las 2 y 6 semanas de la primera infusión, y después cada 8 semanas.

Después de 22 semanas de tratamiento, la dosis puede ser incrementada a 10 mg/kg si es necesario.

REMICADE^® debe usarse en combinación con metotrexato.

Espondilitis anquilosante: La dosis recomendada es de 5 mg/kg en infusión intravenosa en un periodo de 2 horas seguida de infusiones adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas de la primera infusión, y después cada 6-8 semanas.

Artritis psoriásica y psoriasis: La dosis recomen­dada es de 5 mg/kg en infusión intravenosa en un periodo de 2 horas seguida de infusiones adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 se­ma­nas de la primera infusión, y después cada 8 ­semanas.

Enfermedad de Crohn activa de moderada a severa: Para un control óptimo de los síntomas a largo plazo, se debe administrar por vía intravenosa 5 mg/kg en un periodo de 2 horas como régimen de inducción en las semanas 0, 2 y 6 seguido de un régimen de mantenimiento de 5 mg/kg cada 8 semanas.

En los ­pacientes que presenten respuesta incompleta durante el tratamiento de mantenimiento, se puede considerar el ajustar la dosis hasta 10 mg/kg.

Alternativamente, una infusión intravenosa inicial de 5 mg/kg administrada en un periodo de 2 horas se puede seguir de infusiones repetidas de 5 mg/kg si los ­signos y síntomas de la enfermedad vuelven a aparecer; no obstante, los datos de seguridad son insuficientes y los datos de eficacia son limitados para intervalos de dosis más allá de 16 semanas.

Enfermedad de Crohn fistulizante: En pacientes con enfermedad fistulizante, se recomienda una dosis inicial de 5 mg/kg en infusión intravenosa en un periodo de 2 horas y debe continuarse con una dosis adicional de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas de la primera infusión.

No se ha establecido la eficacia de la administración repetida a largo plazo en la enfermedad de Crohn fistu­lizante.

Los datos disponibles no justifican un tratamiento posterior con infliximab si el paciente no responde al régimen inicial.

Las estrategias para continuar el tratamiento son:

1) Infusiones adicionales de 5 mg/kg cada 8 semanas o

2) Readministración si los signos y síntomas de la enfermedad recurren, seguida por infusiones de 5 mg/kg cada 8 semanas (véase Readministración y ­Precauciones generales).

En la enfermedad de Crohn, la experiencia con la readministración si los signos y síntomas de la enfermedad recurren es limitada y faltan datos comparativos del riesgo/beneficio de las estrategias alternativas para continuar el tratamiento.

Colitis ulcerativa: Se recomienda una dosis de 5 mg/kg en infusión intravenosa durante un periodo de 2 horas seguida por infusiones adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas de la primera infusión.

En algunos pacien­tes se puede considerar el ajuste de la dosis hasta 10 mg/kg para mantener la respuesta y remisión clínica.

Readministración para artritis reumatoide y enfermedad de Crohn: Si los signos y síntomas de la enfermedad recurren, REMICADE^® puede ser readministrado dentro de las 16 semanas después de la ­última infusión.

La readministración de REMICADE^® con intervalo libre de medicamento de 2 a 4 años ha sido asocia­da a reac­ciones de hipersensibilidad tardía en 10 pacientes con enfermedad de Crohn (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas, Hipersensibilidad tardía).

Después de un intervalo libre de medicamento de 16 semanas a dos años, el riesgo de hipersensibilidad tardía es desconocido, por lo que después de un intervalo libre de medicamento de 16 semanas la administración no es recomendada.

Readministración en espondilitis anquilosante: Los datos que apoyen readministración diferente a cada 6 u 8 semanas no están disponibles a la fecha.

Readministración en artritis psoriásica, psoriasis y colitis ulcerativa: Los datos de seguridad y eficacia que apoyen readministración diferente a cada 8 semanas no han sido establecidos.

Preparación e indicaciones de administración: Calcular dosis y número de frascos ámpula necesarios de REMICADE^®. Cada frasco ámpula de REMICADE^® contiene 100 mg de infliximab.

Una vez reconstituida, se requiere calcular el volumen total de solución.

Reconstituir cada frasco ámpula de REMICADE^® con 10 ml de agua estéril para inyección, usando una je­ringa equipada con aguja calibre 21 (0.8 mm) o menor.

Una vez reconstituida, cada ml de solución contiene 10 mg de infliximab. Remover la cobertura del frasco ámpula y limpiar la superficie con una torunda empapada en alcohol etílico al 70%. Insertar la aguja de la jeringa en el frasco ámpula a través del centro marcado y vaciar el agua para inyección a la pared del frasco ámpula. No use el frasco ámpula si el vacío no está presente. Mezclar la solución rotando suavemente el frasco ámpula para disolver el liofilizado. Evitar agitación prolongada o vigorosa.

No agitar. No es raro observar formación de espuma al reconstituir. Dejar la solución reconstituida en reposo por 5 minutos. La solución debe ser incolora, ligeramente amarilla y opalescente. La solución puede presentar algunas partículas traslúcidas finas, puesto que infliximab es una proteína. No utilizar si existen partículas opacas, decoloración o partículas extrañas.

Diluir el volumen total de la dosis de solución reconstituida de REMICADE^® en 250 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% (botella de cristal o bolsa) para in­fusión.

Esto puede ser realizado retirando el volumen de solución de cloruro de sodio al 0.9% equivalente al vo­lumen de solución reconstituida de REMICADE^®. Lentamente añada el volumen de solución reconstituida de REMICADE^® a la solución de cloruro de sodio. Mezclar suavemente.

La solución debe administrarse en periodo no menor de 2 horas (a no más de 2 ml/min). Use equipo de infusión con filtro para proteínas de bajo PM, no pirogénico, estéril en línea (tamaño del poro de 1.2 micrometros o menos). Debido a que infliximab no contiene conservadores, se recomienda que una vez preparada la infusión debe administrarse en las tres horas siguientes de la reconstitución y dilución.

Si la reconstitución y dilución fue realizada bajo estrictas medidas de asepsia, la infusión de REMICADE^® podrá ser administrada en las siguientes 24 horas si se ha almacenado a la temperatura recomendada de 2 a 8°C. No almacene el sobrante para utilización futura.

No se han realizado estudios de compatibilidad bioquímica o física para evaluar la coadministración de REMICADE^® con otros agentes.

REMICADE^® no debe ser administrado concomitante­mente en la misma línea intravenosa con otros ­agentes.

Los productos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente y no deberán utilizarse si se observa decoloración, partículas extrañas u opacas. Deséchese el sobrante de la infusión.

En caso de sobredosis se recomienda vigilancia del paciente en busca de signos y síntomas de eventos secundarios o reacciones adversas y para iniciar tratamiento sintomático inmediato.

REMICADE^® (infliximab) está disponible en frasco ámpula de uso único con liofilizado concentrado.

Frasco ámpula de 20 ml con 100 mg de infliximab.

No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
No se administre si la solución no es
transparente, si contiene partículas
en suspensión o sedimentos.
Este medicamento sólo debe
administrarse en clínicas y hospitales
bajo supervisión médica continua.
No utilizar después de la fecha de caducidad.

Si requiere mayor información, solicítela a la Dirección Médica al 5728-4422.

KEAR-05330020510581/RM2005