Cada gragea con capa entérica contiene:

Valproato de sodio 150 mg  equivalente a       130 mg de ácido valproico

Valproato de sodio 300 mg  equivalente a       260 mg  de ácido valproico

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

Sal del ácido valproico resistente al jugo gástrico.

Antiepiléptico:

Como monoterapia o comedicación contra: Crisis primarias generalizadas: ausencias (simple, atípica), crisis tonicoclónicas generalizadas, crisis mioclónicas.

Crisis parciales (simple, compleja) con o sin generalización.

Prevención de convulsiones febriles.

Farmacodinamia: LEPTILAN^® posee un amplio espectro anticonvulsivo. Su sustancia activa influye sobre el metabolismo del ácido aminogamma-butírico (GABA) en el cerebro y refuerza su acción amortiguadora sobre las células nerviosas.

Farmacocinética: Tras la administración de valproato sódico en el humano, sólo el ácido valproico se detecta sistémicamente.

Absorción: Tras un periodo de 1 a 2 horas, el valproato sódico se absorbe de manera rápida y completa desde las grageas con capa entérica. Tras una dosis oral simple de 600 mg de valproato sádico, las concentraciones máximas de ácido valproico alcanzan de 50 a 70 µg/ml en un lapso de 3 a 5 horas. La disponibilidad sistémica del ácido valproico es de casi 100%. La ingestión de alimentos retrasa más el comienzo de la absorción del valproato sódico a partir de las grageas con capa entérica, pero no reduce su disponibilidad sistémica.

Tras una dosis oral de 600 mg de valproato sádico administrada en forma de solución, las concentraciones medias plasmáticas máximas de 81 µg/ml de ácido valproico se alcanzaron en hora, lo que indica una absorción más rápida que con las grageas de capa entérica. Los alimentos afectan a la amplitud de la absorción del valproato sódico cuando se administra en forma de solución.

La disponibilidad sistémica en base a las UAC plasmáticas de ácido valproico es la misma para la solución que para las grageas con capa entérica.

Los alimentos no afectan la amplitud de la absorción del valproato sádico cuando se administra en forma de solución.

Distribución: El 90% del ácido valproico se incorpora a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. La incorporación es saturable y está reducida a partir de los niveles plasmáticos de ácido valproico superiores a 100 µg/ml, lo que provoca un aumento significante de la acción libre del fármaco.

Además, la incorporación a proteínas plasmáticas puede estar reducida en las personas de edad avanzada, en pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia renal, así como durante el embarazo.

El volumen aparente de distribución del ácido valproico es bajo, situándose de 0.12 a 0.23 L/kg en adultos hasta 0.43 l/kg en recién nacidos y niños.

Se han reportado algunos casos de pancreatitis aguda en niños y adultos y en ocasiones pancreatitis hemorrágica mortal durante el tratamiento con ácido valproico.

Los casos han sido poco frecuentes y pueden ocurrir al inicio del tratamiento o después de varios años de uso del ácido valproico o sus derivados.

Por lo que esta posibilidad deberá de ser considerada en caso de que se presenten dolor abdominal, náusea o vómito que sugieran la presencia de pancreatitis.

En caso de diagnosticarse pancreatitis debe descontinuarse el ácido valproico o sus derivados y buscar una alternativa terapéutica.

En casos muy raros se han observado lesiones hepáticas graves, a veces con desenlace fatal, en pacientes que habían sido tratados con el valproato sádico El riesgo mayor lo corren los niños menores de 2 años que sean tratados simultáneamente con valproato sódico y otros antiepilépticos y padezcan epilepsia grave, retraso mental, lesión cerebral y defectos enzimáticos congénitos.

Si LEPTILAN^® ha de administrarse a este grupo de enfermos, se empleará con precaución y sólo en régimen monoterápico, después de haber valorado a conciencia el beneficio terapéutico frente al riesgo.

Se prestará especial atención a los signos siguientes de hepatopatía:

Síntomas generales inespecíficos: Astenia, apatía, anorexia, fatiga, náusea y vómito o molestias abdominales imprecisas, edemas periféricos perturbación de la conciencia con confusión, intranquilidad, trastornos de los movimientos ictericia y tendencia a sangrados.

Reaparición o aumento de las crisis epilépticas.

Se efectuarán además los siguientes análisis de laboratorio antes de instituir el tratamiento con el valproato sódico: transaminasas, bilirrubina, proteínas totales, test del Quick, hemograma (inclusive trombocitos), alfa-amilasa y lipasa. Tales controles se repetirán cada dos semanas durante los tres primeros meses de la medicación, cada tres semanas durante los tres meses siguientes y después a intervalos mayores. Dado que los parámetros de laboratorio no sirven por sí solos para predecir confiabilidad que pacientes van a presentar una hepatopatía grave, se indagará en la anamnesis y se vigilará adecuadamente la evolución clínica.

La terapéutica con LEPTILAN^® se suspenderá inmediatamente si el tiempo prolongado de protrombina (valor bajo del Quick), junto con otras modificaciones de los parámetros de laboratorio, como descenso del fibrinógeno y los factores de la coagulación o elevación de la bilirrubina o las enzimas hepáticas, y la aparición de síntomas clínicos que indiquen un trastorno de la función hepática.

LEPTILAN^® se retirará si los valores anormales de laboratorio y los hallazgos clínicos sugieren una pancreatitis.

Antes de las intervenciones quirúrgicas se examinará el estado de la coagulación, ya que se ha comprobado un incremento del tiempo de sangrado y/o reducción del número de trombocitos en el transcurso del tratamiento con LEPTILAN^®, especialmente a dosis altas.

Se ha informado que el ácido valproico ejerce un efecto teratogénico en ratones, ratas, conejos y también en monos. En el mono rhesus, de 1 a 5 veces la dosis terapéutica humana de ácido valproico provocó una mayor mortalidad embrional. Los fetos supervivientes mostraron retraso en el crecimiento y en algunos casos, defectos cráneo faciales y esqueléticos.

El ácido valproico atraviesa la placenta humana y los niveles plasmáticos fetales del medicamento son más elevados que los maternos. La proporción fetal-materna oscila entre 1 a 3 y 4 a 6.

Es necesario proceder con especial precaución durante el embarazo.

Siempre que sea posible, se administrará la dosis mínima eficaz, dividida en varias tomas durante el día. Se informará a las pacientes de que puede existir un mayor riesgo de malformación y se les ofrecerá un control prenatal.

Si queda embarazada una paciente que toma LEPTILAN^® o si el problema de iniciar el tratamiento con Leptilan^® se plantea durante el embarazo, deberán valorarse cuidadosamente los beneficios potenciales derivados de la terapéutica con sus riesgos, en particular durante los 3 primeros meses del embarazo,

Es sabido que la descendencia de madres epilépticas tiene mayor tendencia a los trastornos del desarrollo, inclusive malformaciones. Se ha comunicado la posibilidad de que, como otros antiepilépticos el valproato aumente este riesgo. También se han aportado pruebas de que existe una relación de causalidad entre el empleo materno de valproato y la espina bifida fetal.

Se sabe que durante el embarazo se produce un déficit de ácido fólico y se ha comunicado que los antiepiléticos agravan dicho déficit. Esto puede contribuir a aumentar la incidencia de los defectos congénitos en los hijos de mujeres epilépticas que reciben valproato. Por tanto, se ha recomendado administrar suplementos de ácido fólico antes del embarazo y durante el mismo. El déficit de vitamina B₁₂ deberá excluirse o tratarse.

El ácido valproico y sus metabolitos pasan a la leche materna en pequeñas concentraciones.

La sustancia activa generalmente no excede de 10% de los niveles plasmáticos maternos. El niño será cuidadosamente controlado para detectar posibles efectos secundarios.

Sistema nervioso central:

Frecuente: Temblor.

Raros: Irritabilidad, hiperactividad.

Trastornos de la conciencia (en general fácilmente reversibles) y/o sedación han sido observados en pacientes que tomaban valproato sódico solo o en combinación con otros antiepilépticos, (por ejemplo, fenobarbital particularmente).

Metabolismo: Se ha observado hiperamonemia sin cambios significantes en otras pruebas de la función hepática. Si no se manifiestan síntomas clínicos o disfunción hepática, la hiperamonemia sola no requiere interrupción del tratamiento con valproato sódico, pero los pacientes serán vigilados cuidadosamente.

Hígado:

Frecuente: Aumento de las enzimas hepáticas.

En casos aislados: Lesión hepática grave (véase Precauciones generales y advertencias).

Tracto gastrointestinal:

Raros: Trastornos gastrointestinales (por ejemplo, náusea, vómito).

En casos aislados: Pancreatitis (véase Precauciones generales y advertencias).

Diversos:

Frecuente: Aumento de peso, aumento del apetito.

Pueden producirse pérdida temporal del cabello, amenorrea y menstruaciones irregulares.

El ácido valproico puede inhibir el metabolismo oxidativo de los medicamentos y el aclaramiento de fenobarbital, se reduce significativamente bajo un tratamiento concomitante, por lo que se produce sedación.

El valproato puede aumentar las concentraciones de la lamotrigina sérica.

Los niveles de carbamazepina-10,11-epóxido, el metabolito activo de la carbamazepina son aumentados por el valproato. Resulta compleja la influencia del valproato sobre la cinética de a fenitoína. Sin embargo, muchos estudios han llegado a la conclusión de que el valproato reduce al principio la concentración total de fenitoína incrementando su fracción libre con un aumento subsiguiente de los niveles de fenitoína causado por inhibición metabólica. El aumento de los niveles libres de fenitoína en la sangre puede provocar una neurotoxicidad aguda.

El aclaramiento del ácido valproico se ve notablemente aumentado por la coadministración de antiepilépticos enzimoinductores como fenitoína, fenobarbital, primidona y carbamazemina.

Este efecto es más pronunciado en los niños que en los pacientes adultos. Se adaptará adecuadamente la dosis de valproato sódico. La suspensión de tales fármacos puede causar aumentos clínicamente significantes de las concentraciones de ácido valproico.

El valproato sódico puede potenciar la acción de los tranquilizantes mayores y los antidepresivos, inclusive los inhibidores de la MAO.

El valproato sódico no induce significativamente enzimas metabolizantes de fármacos y por ello, no ha sido relacionado en caso de que no se presentara el efecto anticonceptivo deseado.

Se ha informado sobre la toxicidad clínica debido a la interacción con ácido acetilsalicílico que puede tener relevancia clínica.

Se debe proceder con precaución y realizar controles en pacientes que toman anticoagulantes orales o ácido acetilsalicílico debido a tina posible prolongación del tiempo de sangrado.

Raramente se han observado leucopenia, anemia y depleción de la médula espinal.

En pocos casos se han observado trombocitopenia y fibrinógeno plasmático reducido, inhibición de la agregación plaquetaria y prolongación del tiempo de sangrado.

Aunque el valproato sódico se excreta en parte en forma de cetona, el examen de la cetonuria puede arrojar un resultado falsamente positivo.

Se realizaron estudios sobre la mutagenicidad y genotoxicidad del valproato empleando sistemas bacterianos y mamíferos sin haberse detectado ningún potencial mutagénico del valproato.

Sin embargo, las ratas a las que se administró una dosis de 500 mg/kg/día de valproato cálcico durante 2 años mostraron un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de adenocarcinoma del útero y el cuello uterino. Algunos tumores invadieron la cavidad peritoneal y metastatizaron en los pulmones de los animales tratados.

En estudios sobre la carcinogénesis con hasta 170 mg/kg/día de ácido valproico en ratones y ratas macho, se constató una mayor incidencia de adenomas pulmonares y fibrosarcomas subcutáneos respectivamente.

Se desconoce la significancia para el ser humano de los hallazgos antedichos.

La atrofia testicular inducida por el valproato se observó en ratas y perros a las dosis de 1,200 mg/kg y 400 mg/kg respectivamente, cuando el fármaco se dio durante un periodo de 13 semanas.

: Oral.

La dosis de LEPTILÁN^® se adaptará la necesidad del paciente.

Se administrará la dosis más baja posible con la que se logre el control de la crisis. La dosis se administrará de 2 a 4 dosis diarias fraccionadas.

Monoterapia: En los adultos, el tratamiento se iniciará con 300 hasta 600 mg (o de 10 a 15 mg/kg) diarios, que se irán aumentando generalmente a razón de 300 mg (o 5 mg/kg) por semana hasta conseguir una respuesta terapéutica, que suele obtenerse con unos 1,200 mg (20 mg/kg) al día o un máximo de 2,600 mg. La dosis de mantenimiento para los niños es de 20 a 30 mg/kg diarios. En los niños resulta aconsejable iniciar el tratamiento con dosis bajas que se incrementarán gradualmente, por ejemplo, 10 mg/kg al día.

El pleno efecto terapéutico podrá observarse un mes o más después de haberse alcanzado los valores del estado estacionario.

Politerapia: LEPTILÁN^® se administrará en pequeñas dosis gradualmente crecientes. La dosificación se ajustará individualmente para alcanzar el efecto clínico deseado. Puede ser necesaria una dosis mayor que en la monoterapia (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

El cuadro clínico de sobredosis aguda con valproato sódico varía ampliamente de unos pacientes a otros. El pronóstico es generalmente bueno. Se ha informado de toxicidad a nivel del SNC (desde somnolencia a coma), síntomas respiratorios y edema cerebral. Las medidas a tomar estarán determinadas inicialmente por el estado clínico del paciente.

Se hospitalizará (en urgencias) al paciente en caso necesario. Las funciones nerviosas autónomas serán cuidadosamente vigiladas y es posible que haga falta un apoyo cardiopulmonar. En los niños puede ser necesaria una transfusión de sangre.

Caja con 20 grageas de 130 y 260 mg para venta al público.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Su venta requiere receta médica. No se deje  al alcance de los niños. Literatura exclusiva  para médicos.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, Tel.: 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718-5459.

Hecho en México por:

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Reg. Núm. 005M81SSA IV

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