Cada TABLETA contiene:

Clorambucilo        2 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

LEUKERAN^® está indicado en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, algunos linfomas no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y macroglobulinemia de Waldenström.

Farmacocinética: En un estudio de 12 pacientes a quienes se administró clorambucilo oral a razón de 0.2 mg/kg de peso, la concentración plasmática máxima (492 ± 160 ng/ml) se alcanzó entre 0.25 y 2 horas después de la administración. El promedio de la vida media de eliminación fue de 1.3 ± 0.5 horas.

Después de la administración oral de clorambucilo C¹⁴, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 40 a 70 minutos después. El clorambucilo desaparece del plasma con una vida media terminal de 1.5 horas y la excreción urinaria es baja. Un alto nivel de radiactividad urinaria por el clorambucilo C¹⁴, después de su administración oral o intravenosa, indica que el fármaco es bien absorbido después de la administración oral.

Metabolismo: El metabolismo del clorambucilo en el hombre parece ser similar al observado en animales de laboratorio, incluyendo la S-oxidación de la cadena lateral del ácido butírico. El principal metabolito del clorambucilo, es el ácido bis-2-cloroetil-2(4-aminofenil) acético (mostaza del ácido fenilacético PAAM en inglés). En un estudio de 12 pacientes a quienes se administró clorambucilo, a la dosis promedio de 0.2 mg/kg, la concentración plasmática máxima se presentó de 1-3 horas después de la administración de LEUKERAN^®. La vida media de eliminación fue de 1.8 ± 0.4 horas. La importante contribución del PAAM a la actividad alquilante de la droga fue evidente, ya que el área bajo la curva (ABC) del PAAM fue aproximadamente 1.33 veces mayor que el ABC del clorambucilo.

Farmacodinamia: El clorambucilo es un derivado aro­mático de la mostaza nitrogenada que actúa como agente alquilante bifuncional. La alquilación se realiza mediante la formación de un radical etilenamonio altamente reactivo. Un posible mecanismo de acción es mediante la unión cruzada del derivado etilenamonio entre las dos fracciones helicoidales del DNA con el subsecuente bloqueo de la replicación.

Clorambucilo es un agente citotóxico muy activo y sólo debe ser administrado por especialistas con experiencia en su administración.

Las inmunizaciones con microorganismos vivos tienen el potencial de causar infección en pacientes inmunocomprometidos, por lo tanto, no se recomienda este tipo de inmunizaciones en los pacientes tratados con LEUKERAN^®.

Vigilancia: Debido a que LEUKERAN^® Tabletas es capaz de producir supresión irreversible de la médula ósea,
se deben efectuar biometrías hemáticas frecuentes durante el tratamiento.

A dosis terapéuticas, LEUKERAN^® deprime los linfocitos y tiene un efecto menor sobre el recuento de neutrófilos y plaquetas, así como en los niveles de hemoglobina.

No es necesario interrumpir el tratamiento cuando se presentan los primeros signos de descenso de los neutrófilos, sin embargo, es importante tener presente que esta disminución continuará hasta por 10 días o más después de la última dosis.

No se debe administrar LEUKERAN^® a pacientes que han recibido recientemente radioterapia u otros agentes citotóxicos.

Cuando la infiltración linfocítica de la médula ósea está presente o la médula ósea es hipoplásica, la dosis diaria no debe ser superior a 0.1 mg/kg.

Los niños con síndrome nefrótico, los pacientes con ciclos de dosis elevadas y los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas, deben ser monitoreados por el mayor riesgo de desarrollar crisis convulsivas.

Insuficiencia renal: Es preciso vigilar cuidadosamente a pacientes con esta patología, ya que son propensos a la mielosupresión adicional asociada con azoemia.

Insuficiencia hepática: El metabolismo de LEUKERAN^® todavía está en investigación y debe contemplarse la reducción de la dosis en pacientes con disfunción hepá­tica severa.

Embarazo: El uso de clorambucilo debe evitarse, en lo posible, durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. En caso de requerirse su uso, deberá valorarse el beneficio esperado para la madre sobre el riesgo potencial para el producto.

Lactancia: No se recomienda que las pacientes que estén recibiendo LEUKERAN^® proporcionen alimentación al seno materno.

No existe documentación clínica actual para este producto que pueda utilizarse para determinar la frecuencia de ocurrencia de los efectos adversos. Los efectos adversos pueden variar en cuanto a incidencia, dependiendo de la dosis recibida y también cuando son administrados en combinación con otros agentes terapéuticos.

Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de la frecuencia de ocurrencia: muy común (³ 1/10), común (³ 1/100 y < 1/10), no común (³ 1/1,000 y < 1/100), raro (³ 1/10,000 y < 1/1,000) y muy raro (< 1/10,000).

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos):

Comunes: Neoplasias hematológicas secundarias agudas (especialmente leucemia y síndrome mielodisplásico), particularmente después de un tratamiento a largo plazo.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

Muy comunes: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia o depresión medular.

Común: anemia.

Muy raro: insuficiencia medular irreversible.

Aunque con frecuencia se presenta depresión medular, por lo general es reversible al suspender oportunamente la administración de LEUKERAN^®.

Trastornos del sistema inmune:

No común: exantema.

Raros: reacciones alérgicas como urticaria y edema angioneurótico, posteriores a la dosificación inicial o subsiguiente. Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. (Véase Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo).

En raras ocasiones, se han comunicado casos de exantemas que progresan a padecimientos graves, con inclusión del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos del sistema nervioso:

Común: crisis epilépticas en niños con síndrome nefrótico.

Raros: crisis epilépticas*, focales o generalizadas, o ambos tipos, en niños y adultos que reciben dosis diarias terapéuticas o regímenes de dosificación elevados e intermitentes de LEUKERAN^®.

Muy raros: trastornos de movimiento, con inclusión de temblores, contracturas y mioclonía en ausencia de convulsiones. Neuropatía periférica.

*Los pacientes con antecedentes de trastornos epilépticos podrían ser particularmente sensibles.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Muy raros: fibrosis pulmonar intersticial, neumonía intersticial.

En ocasiones, se han comunicado casos de fibrosis pulmonar intersticial severa en pacientes con leucemia linfocítica crónica que se encuentran bajo terapia a largo plazo con LEUKERAN^®. Es posible que la fibrosis pulmonar sea reversible al interrumpir la administración de LEUKERAN^®.

Trastornos gastrointestinales:

Comunes: alteraciones gastrointestinales como náuseas y vómito, diarrea y úlceras bucales.

Trastornos hepatobiliares:

Raros: hepatotoxicidad, ictericia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

No común: exantema.

Raro: reacciones alérgicas como urticaria y edema angioneurótico, posteriores a la dosificación inicial o subsiguiente.

Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. (Véase Trastornos del sistema inmunitario).

En raras ocasiones, se ha comunicado que los casos de exantema progresan a padecimientos graves, con inclusión del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos renales y urinarios:

Muy raro: cistitis estéril.

Trastornos generales y en el sitio de administración:

Raro: fiebre medicamentosa.

Estudios en animales indican que los pacientes bajo tratamiento con fenilbutazona pueden requerir reducción de las dosis recomendadas de clorambucilo por el riesgo de incrementar la toxicidad de este último.

No se recomiendan las vacunaciones con microorganismos vivos en individuos inmunodeficientes (véase Precaucio­nes generales).

Se presentan datos de mielosupresión; puede haber alteración en pruebas de funcionamiento hepático.

Mutagénesis y carcinogénesis: Se han producido comunicaciones de neoplasias hematológicas secundarias agudas (especialmente leucemia y síndrome mielodisplásico), particularmente después de un tratamiento a largo plazo (véase Reacciones secundarias y adversas).

Una comparación de pacientes con cáncer ovárico que recibieron agentes alquilantes con quienes no los recibieron incluyendo clorambucilo, mostró incidencia significativa de leucemia aguda.

Existen reportes de leucemia mielógena aguda en una pequeña proporción de pacientes que recibieron cloram­bucilo como terapia coadyuvante prolongada para el cáncer de mama. Al considerar el uso de clorambucilo, debe valorarse el riesgo leucemógeno contra el beneficio terapéutico potencial.

Teratogenicidad: Al igual que otros agentes citotó­xicos, LEUKERAN^® es potencialmente teratogénico. El clorambucilo ha demostrado provocar anormalidades del desarrollo, microencefalia, exencefalia, anormalidades digitales, anormalidades en los huesos largos como reducción de la longitud, ausencia de uno o más sitios de osificación en embriones de ratones y ratas posterior a la administración de 4-20 mg/kg. Clorambucilo también ha demostrado provocar anormalidades renales en vástagos de ratas posterior a una sola aplicación por inyección intraperitoneal de 3-6 mg/kg.

Efectos en la fertilidad: Se ha demostrado que clorambucilo causa daños cromosómicos en el hombre.

El clorambucilo puede causar la inhibición de la función ovárica y se han comunicado casos de amenorrea secundarias al tratamiento.

Existen reportes de azoospermia como resultado del tratamiento con clorambucilo, aunque se calcula que se requieren dosis totales de por lo menos 400 mg.

Diversos grados de recuperación de la espermatogénesis han sido comunicados en pacientes con linfoma, después de
dosis totales de clorambucilo de 410 a 2,600 mg.

Se deben tomar medidas anticonceptivas por la pareja cuando se reciba tratamiento con clorambucilo o cualquier otro agente citotóxico quimioterápico.

Oral.

Se debe consultar la literatura médica para mayores detalles de los esquemas de tratamiento utilizados.

Las tabletas no deberán fraccionarse. Siempre que la cubierta externa de la tableta esté intacta, no hay ningún riesgo en el manejo de LEUKERAN^® Tabletas.

Enfermedad de Hodgkin:

Adultos: Al utilizarse como agente único, una posología adecuada es de 0.2 mg/kg/día durante 4-8 semanas.

Por lo general, este agente se utiliza en tratamientos com­binados y se han empleado diversos regímenes.

LEUKERAN^® también puede usarse como una alternativa de la mostaza nitrogenada, con una menor toxicidad, pero con resultados terapéuticos semejantes.

Niños: LEUKERAN^® puede usarse en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin en niños. Las dosis son semejantes a las empleadas en adultos.

Linfoma no Hodgkin:

Adultos: Como monofármaco, la posología habitual inicial es de 0.1-0.2 mg/kg/día durante 4-8 semanas, seguida de una terapia de mantenimiento, que consiste ya sea en una dosis diaria reducida o ciclos de tratamiento intermitentes.

LEUKERAN^® es útil en el tratamiento de los pacientes con linfoma linfocítico difuso avanzado y en pacientes con re-
caída después de la radioterapia.

No existe una diferencia significativa entre la respuesta global obtenida con el clorambucilo como agente único y con la quimioterapia combinada en los pacientes con linfoma linfocítico avanzado del tipo no Hodgkin.

Leucemia linfocítica crónica:

Adultos: El tratamiento con LEUKERAN^® se inicia una vez que el paciente ha desarrollado la sintomatología o la evidencia de daño de la función de la médula ósea (sin llegar a la insuficiencia de la médula ósea), mediante el conteo celular en sangre periférica.

Inicialmente, se administra en dosis de 0.15 mg/kg/día hasta que el recuento total de leucocitos haya disminui-
do hasta 10,000 por µl. Posteriormente, puede iniciarse un segundo ciclo, cuatro semanas después de ter-
minado el primero y continuarse con una posología de 0.1 mg/kg/día.

En algunos pacientes, generalmente después de 2 años de tratamiento, el recuento leucocitario en sangre baja a niveles normales.

El bazo y los nódulos linfáticos se reducen a un tamaño prácticamente impalpable y la proporción de linfocitos en la médula ósea disminuye a menos del 20%.

Los pacientes con insuficiencia evidente de la médula ósea deben ser tratados en primer término con prednisolona y es necesario contar con la evidencia de regeneración medular antes de iniciar el tratamiento con LEUKERAN^®.

Los regímenes intermitentes de tratamiento con dosis elevadas de LEUKERAN^® han sido comparados con la administración diaria del medicamento sin que se hayan presentado diferencias en la respuesta terapéutica o
en la frecuencia de los efectos indeseables en ambos grupos de tratamiento.

Macroglobulinemia de Waldenström:

Adultos: El clorambucilo es el tratamiento de elección en estos casos. Se recomiendan dosis iniciales diarias de 6-12 mg hasta que se produzca leucopenia, seguidas por dosis diarias de 2-8 mg en forma indefinida.

Signos y síntomas: El principal efecto de la sobredosis de clorambucilo ha sido pancitopenia reversible; también se ha reportado toxicidad neurológica, que varía desde agitación y ataxia hasta ataques múltiples de gran mal.

Tratamiento: Como no existe antídoto conocido, debe vigilarse estrechamente el recuento sanguíneo e instaurarse medidas generales de apoyo junto con transfusiones sanguíneas, si fuese necesario.

Caja con frasco con 25 tabletas.

Consérvese el frasco bien tapado y en refrigeración, entre 2 y 8°C. No se congele.

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños. Literatura
exclusiva para médicos. Este medicamento
deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con
experiencia en quimioterapia antineoplásica.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 50481, SSA IV

DEAR-06330022070324/RM2007