Cada CÁPSULA contiene:

Aprepitant        40, 80 ó 125 mg

El aprepitant es un antagonista de los receptores neurocinina 1 (NK₁) de sustancia P estructuralmente nuevo, cuyo nombre químico es 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis (trifluorometil)fenil]etoxi]-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona.

Su fórmula empírica es C₂₃H₂₁F₇N₄O₃, y su fórmula estructural es:

El aprepitant es un sólido cristalino blanco o blanquecino, y tiene un peso molecular de 534.43. Es prácticamente insoluble en agua, escasamente soluble en etanol y en acetato de isopropilo, y ligeramente soluble en acetonitrilo.

Ingredientes activos: Cada cápsula de EMEND para administración por vía oral contiene 40, 80 ó 125 mg de aprepitant.

Ingredientes inactivos: Cada cápsula de EMEND contiene los siguientes ingredientes inactivos: sacarosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y laurilsulfato de sodio.

La cápsula con 80 mg está compuesta de gelatina y dióxido de titanio y puede contener laurilsulfato de sodio y dióxido de silicio. La cápsula de 40 mg también contiene óxido férrico amarillo y la cápsula con 125 mg tiene además óxido férrico rojo y óxido férrico amarillo.

EMEND está indicado, en combinación con otros fármacos antieméticos, para la prevención de la náusea y el vómito agudos y tardíos asociados con los ciclos inicial y siguientes de:

•  Quimioterapia anticancerosa altamente emetogénica (véase Dosis y vía de administración).

•  Quimioterapia anticancerosa moderadamente emetogénica (véase Dosis y vía de administración).

EMEND está indicado para la prevención de la náusea y el vómito posquirúrgicos.

Mecanismo de acción: El aprepitant tiene un mecanismo de acción único; actúa como antagonista selectivo de gran afinidad en los receptores neurocinina 1 (NK₁) de sustancia P.

Las pruebas de contraselección mostraron que es por lo menos 3,000 veces más selectivo por los receptores NK₁ que por otros enzimas, transportadores o canales de iones, incluyendo los receptores de dopamina y de serotonina, en los cuales actúan los tratamientos existentes contra la náusea y el vómito inducidos por la quimioterapia (NVIQ) y contra la náusea y el vómito posquirúrgico (NVPQ).

En las pruebas preclínicas se ha mostrado que los antagonistas de los receptores NK₁ inhiben por acciones centrales el vómito inducido por fármacos quimioterapéuticos citotóxicos (como el cisplatino).

Estudios preclínicos y en humanos mediante tomografía por emisión de positrones han mostrado que el aprepitant penetra en el tejido cerebral y ocupa los receptores NK₁.

Los estudios preclínicos muestran que el aprepitant tiene una acción central prolongada, inhibe tanto la fase aguda como la tardía del vómito inducido por el cisplatino, y aumenta la actividad antiemética del antagonista de los receptores de serotonina ondansetrón y del corticosteroide dexametasona contra el vómito inducido por el cisplatino.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: El promedio de biodisponibilidad absoluta del aprepitant por vía oral es de 60 a 65%, y el de con-centración plasmática máxima (Cmáx) ocurrió a las cuatro horas aproximadamente (Tmáx). La administración oral de la cápsula con un desayuno estándar no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la biodisponibilidad del aprepitant.

La farmacocinética del aprepitant no es lineal en el rango de las dosis clínicas. En adultos jóvenes sanos, el aumento del ABC_0-¥ fue 26% mayor que el proporcional a la dosis entre las dosis únicas de 80 mg y de 125 mg administradas después de ingerir alimentos. Un estudio clínico por separado en adultos jóvenes sanos demostró que los alimentos no provocan ningún efecto de importancia clínica en la farmacocinética de una sola dosis de 40 mg de EMEND.

Tras la administración oral de una sola dosis de 125 mg de EMEND el día 1, y de 80 mg una vez al día los días 2 y 3, el ABC_{0-24 h} fue aproximadamente de 19.5 mcg•h/ml el día 1 y de 20.1 mcg•h/ml el día 3.

Las concentraciones máximas de 1.5 mcg/ml el día 1 y de 1.4 mcg/ml el día 3, se alcanzaron en cuatro horas (Tmáx) aproximadamente. Tras la administración por vía oral de una sola dosis de 40 mg de EMEND en ayuno, el ABC_{0-24 h} fue de 7.8 mcg•h/ml, la Cmáx de 0.7 mcg/ml, la Tmáx de 3 horas y la vida media de 9 horas.

Distribución: Más de 95% del aprepitant se une a las proteínas plasmáticas. El promedio geométrico del volumen aparente de distribución en el estado de equilibrio es de 66 litros aproximadamente en humanos.

El aprepitant pasa a través de la placenta en las ratas, y a través de la barrera hematoencefálica en las ratas y los hurones. Los estudios de tomografía por emisión de positrones indican que también atraviesa la barrera hematoencefálica en humanos (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Mecanismo de acción).

Metabolismo: El aprepitant experimenta una extensa transformación metabólica. En adultos jóvenes sanos constituye aproximadamente 24% de la radiactividad en el plasma en las 72 horas siguientes a la administración de una sola dosis oral de 300 mg de [¹⁴C]-aprepitant, lo cual indica la presencia de considerables metabolitos. En el plasma humano se han identificado siete metabolitos del aprepitant, los cuales son sólo débilmente activos. El aprepitant se metaboliza en gran parte por oxidación en el anillo morfolínico y en sus cadenas laterales.

Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que el aprepitant es metabolizado principalmente por la CYP3A4, poco por la CYP1A2 y la CYP2C19, y nada por la CYP2D6, la CYP2C9 o la CYP2E1.

Eliminación: El aprepitant es eliminado principalmente por transformación metabólica; no es excretado por los riñones. Tras la administración de una sola dosis oral de 300 mg de [¹⁴C]-aprepitant a sujetos sanos, se recuperó 5% de la radiactividad en la orina y 86% en las heces.

La depuración plasmática aparente del aprepitant varió entre 60 y 84 ml/min, y su semivida terminal aparente varió entre nueve y trece horas.

Características en los pacientes:

Sexo: Tras la administración oral de una sola dosis de 125 mg de EMEND, la Cmáx de aprepitant es 16% mayor en las mujeres que en los hombres, su semivida es 25% menor en ellas, y el Tmáx es aproximadamente el mismo en los dos sexos.

Esas diferencias no se consideran clínicamente importantes. No es necesario ajustar la dosificación de EMEND según el sexo del paciente.

Pacientes de edad avanzada: Después de administrar por vía oral una sola dosis de 125 mg de EMEND el día 1 y 80 mg una vez al día los días 2 a 5, el ABC_{0-24 h} de aprepitant fue 21% mayor el día 1 y 36% mayor el día 5 en los pacientes mayores de 65 años que en los menores de esa edad. La Cmáx fue 10% mayor el día 1 y 24% mayor el día 5 en personas mayores, en comparación con adultos más jóvenes. Esas diferencias no se consideran clínicamente importantes. No es necesario ajustar la dosificación de EMEND en los pacientes de edad avanzada.

Niños: No se ha determinado la farmacocinética de EMEND en pacientes menores de 18 años.

Raza: Tras la administración oral de una sola dosis de 125 mg de EMEND, en los pacientes de origen hispanoamericano el ABC_{0-24 h} de aprepitant es aproximadamente 25% mayor que en los de raza blanca y 29% mayor que en los de raza negra.

En los pacientes de origen hispanoamericano la Cmáx de aprepitant es 22% mayor que en los de raza blanca y 31% mayor que en los de raza negra. Esas diferencias no se consideran clínicamente importantes. No es necesario ajustar la dosificación de EMEND según la raza del paciente.

Insuficiencia hepática: EMEND fue bien tolerado en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Tras la administración oral de una sola dosis de 125 mg de EMEND el día 1 y de 80 mg una vez al día los días 2 y 3 a pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6), el ABC_{0-24 h} de aprepitant fue 11% menor el día 1 y 36% menor el día 3 que en los sujetos sanos que recibieron esas mismas dosis. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el ABC_{0-24 h} de aprepitant fue 10% mayor el día 1 y 18% mayor el día 3 que en los sujetos sanos que recibieron esas mismas dosis. Esas diferencias en el ABC_{0-24 h} no se consideran clínicamente importantes, por lo que no es necesario ajustar la dosificación de EMEND en los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

No hay datos clínicos o farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9).

Insuficiencia renal: Se administró una sola dosis de 240 mg de EMEND a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina < 30 ml/min) y a pacientes con nefropatía terminal que requerían hemodiálisis.

En comparación con los sujetos sanos, en los pacientes con insuficiencia renal severa el ABC_0-¥ de aprepitant total (el libre y el unido a las proteínas) disminuyó 21% y la Cmáx disminuyó 32%, y en los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis el ABC_0-¥ de aprepitant total disminuyó 42% y la Cmáx disminuyó 32%.

Debido a pequeñas disminuciones de la unión del aprepitant a las proteínas en los pacientes con enfermedad renal, en los pacientes con insuficiencia renal el ABC de aprepitant libre farmacológicamente activo no cambió significativamente en comparación con los sujetos sanos.

La hemodiálisis efectuada 4 ó 48 horas después de la administración no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética del aprepitant; se recuperó del dializado menos de 0.2% de la dosis.

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación de EMEND para los pacientes con insuficiencia renal severa o con nefropatía terminal tratados con hemodiálisis.

EMEND está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto.

EMEND no se debe emplear al mismo tiempo que pimocida, terfenadina, astemizol o cisaprida. La inhibición dependiente de la dosis de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 (CYP3A4) por el aprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de esos medicamentos y causar reacciones graves o mortales (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

EMEND, un inhibidor dependiente de la dosis de CYP3A4, se debe usar con precaución en pacientes que están recibiendo medicamentos administrados por vía oral, que son metabolizados principalmente por la enzima CYP3A4; algunos fármacos quimioterapéuticos son metabolizados por la enzima CYP3A4 (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

La inhibición moderada de CYP3A4 por aprepitant, régimen de 125 mg/80 mg, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de esos medicamentos administrados oralmente (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se espera que la inhibición débil de CYP3A4 de una sola dosis de 40 mg de aprepitant altere las concentraciones plasmáticas de esos medicamentos de forma clínicamente significativa. El efecto de EMEND en la farmacocinética de los sustratos administrados por vía oral de CYP3A4 es mayor que el efecto de EMEND en la farmacocinética de los sustratos administrados vía intravenosa de CYP3A4 (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

La coadministración de EMEND y warfarina puede provocar una disminución clínicamente significativa en el tiempo de protrombina, reportado como la Razón Normalizada Internacional (RNI).

En los pacientes bajo tratamiento crónico con warfarina, después de iniciar el régimen de tres días de administración de EMEND en cada ciclo de quimioterapia o después de la administración de una sola dosis de 40 mg de EMEND para la prevención de la náusea y el vómito posquirúrgicos, se debe vigilar estrechamente el tiempo de protrombina (RNI) en un periodo de dos semanas, en particular de los siete a los diez días (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante y 28 días después de la administración de EMEND. Durante el tratamiento con EMEND y un mes después de su última dosis se deben utilizar métodos anticonceptivos opcionales o de respaldo (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Empleo en niños: No se han determinado la seguridad y la eficacia de EMEND en niños.

Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos, la eficacia y la seguridad de EMEND fueron similares en los pacientes de edad avanzada (³ 65 años) y en los de menos edad (< 65 años). No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Sólo se debe usar EMEND durante el embarazo si el posible beneficio justifica el riesgo potencial para la madre y el feto.

Madres lactantes: El aprepitant es excretado con la leche en las ratas lactantes. No se sabe si este medicamento es excretado con la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados con la leche humana y a los posibles efectos adversos de EMEND en los lactantes, se debe decidir si se suspende la lactancia o la administración de EMEND, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

Se evaluó la seguridad general del aprepitant en 4,900 personas aproximadamente.

Prevención de la náusea y el vómito inducidos por quimioterapia:

Quimioterapia altamente emetogénica: En dos ensayos clínicos bien controlados en pacientes que recibían quimioterapia anticancerosa altamente emetogénica, se trató con aprepitant a 544 pacientes durante el ciclo 1 y a 413 de ellos continuaron en la extensión de hasta seis ciclos de quimioterapia. EMEND se administró en combinación con ondansetrón y dexametasona (régimen con aprepitant) y fue generalmente bien tolerado. La mayoría de las reacciones adversas reportadas en esos estudios clínicos fueron descritas como de intensidad leve a moderada.

En el ciclo 1 se reportaron reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento en aproximadamente 17% de los pacientes tratados con el régimen con aprepitant y en aproximadamente 13% de los que recibieron el tratamiento control.

Se suspendió la administración de aprepitant a causa de las reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento en 0.6% de los pacientes tratados con el régimen con aprepitant y en 0.4% de los que recibieron el tratamiento control.

Las reacciones adversas relacionadas con el medicamento que se reportaron con más frecuencia en los pacientes tratados con el régimen con aprepitant y mayores que con el tratamiento control fueron: hipo (4.6%), astenia/fatiga (2.9%), aumento de la alanina-aminotransferasa (ALAT) (2.8%), estreñimiento (2.2%), cefalea (2.2%) y anorexia (2.0%).

Quimioterapia moderadamente emetogénica: En un ensayo clínico bien controlado en pacientes que recibían quimioterapia anticancerosa moderadamente emetogénica, se trató con aprepitant a 438 pacientes durante el ciclo 1 de quimioterapia y a 385 de ellos continuaron en la extensión de hasta cuatro ciclos de quimioterapia. EMEND se administró en combinación con ondansetrón y dexametasona (régimen con aprepitant) y fue generalmente bien tolerado. La mayoría de las reacciones adversas reportadas en esos estudios clínicos fueron descritas como de intensidad de leve a moderada.

En el ciclo 1 se reportaron reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento en aproximadamente 21% de los pacientes tratados con el régimen con aprepitant y en aproximadamente 20% de los que recibieron el tratamiento control.

Se suspendió la administración de aprepitant a causa de las reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento en 1.1% de los pacientes tratados con el régimen con aprepitant y en 0.5% de los que recibieron el tratamiento control.

La reacción adversa relacionada con el medicamento que se reportó con más frecuencia y con una mayor incidencia en los pacientes tratados con el régimen con aprepitant y que fue mayor que con el tratamiento control fue fatiga (2.5%).

Quimioterapia alta y moderadamente emetogénica: En los pacientes tratados con el régimen con aprepitant se observaron las siguientes reacciones adversas, con una incidencia mayor que en los que recibieron el tratamiento control:

Comunes (> 1/100, < 1/10); raras (> 1/1,000, < 1/100).

Infecciones e infestaciones:

Raras: candidiasis, dermatitis estafilocócica.

Trastornos sanguíneos y linfáticos:

Raros: anemia, neutropenia febril.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Común: anorexia.

Raros: aumento de peso, polidipsia.

Trastornos psiquiátricos:

Raros: desorientación, euforia, ansiedad.

Trastornos neurológicos:

Comunes: cefalea, mareo.

Raros: sueños anormales, trastornos cognitivos.

Trastornos oculares:

Raro: conjuntivitis.

Trastornos auditivos y laberínticos:

Raro: tinnitus.

Trastornos cardiacos:

Raro: bradicardia.

Trastornos vasculares:

Raro: sofoco.

Trastornos respiratorios, torácicos y medias-tínicos:

Común: hipo.

Raros: faringitis, estornudos, tos, fluido nasal, irritación en la garganta.

Trastornos gastrointestinales:

Comunes: estreñimiento, diarrea, dispepsia, eructos.

Raros: faringitis, náusea, reflujo ácido, disgeusia, malestar epigástrico, estreñimiento rebelde, enfermedad por reflujo gastroesofágico, úlcera duodenal perforante, vómito, dolor abdominal, boca seca, enterocolitis, flatulencia, estomatitis.

Trastornos cutáneos y subcutáneos:

Raros: erupción, acné, fotosensibilidad, hiperhidrosis, piel grasa, pruritos, lesión cutánea.

Trastornos musculosqueléticos y del tejido conectivo:

Raros: calambre muscular, mialgia.

Trastornos renales y urinarios:

Raros: poliuria, disuria, polaquiuria.

Trastornos generales o en el sitio de la administración:

Comunes: astenia/fatiga.

Raros: dolor abdominal, edema, rubefacción, dolor en el pecho, sed.

Trastornos de las pruebas de laboratorio:

Comunes: aumento de la ALAT, aumento de la ASAT.

Raros: aumentos de la fosfatasa alcalina, hiperglucemia, hematuria microscópica, hiponatremia, pérdida de peso.

Las reacciones adversas observadas en las extensiones de hasta seis ciclos de quimioterapia fueron generalmente similares a las del ciclo 1.

En otro estudio sobre náusea y vómito inducidos por quimioterapia se reportó síndrome de Stevens-Johnson como reacción secundaria severa en un paciente que recibió aprepitant con quimioterapia anticancerosa.

Prevención de la náusea y el vómito posquirúrgicos: En estudios clínicos bien controlados en pacientes que recibieron anestesia general balanceada, a 564 pacientes se les administró aprepitant 40 mg por vía oral y a 538 pacientes se les administró ondansetrón 4 mg por vía intravenosa. EMEND fue generalmente bien tolerado. La mayoría de las reacciones adversas reportadas en estos estudios clínicos fue descrita como de leves a moderadas en intensidad.

Se reportaron reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con aprepitant 40 mg por vía oral en comparación con alrededor del 6% de los pacientes tratados con ondansetrón 4 mg por vía intravenosa.

Las reacciones adversas más comunes relacionadas con el medicamento reportadas en pacientes tratados con aprepitant y con una mayor incidencia que con ondansetrón fueron aumentos de ALAT (1.1%).

Las siguientes reacciones adversas se observaron en los pacientes tratados con aprepitant y con una mayor incidencia que con ondansetrón:

[Comunes (> 1/100, < 1/10, raras (> 1/100, < 1/100)]

Trastornos psiquiátricos:

Raro: insomnio.

Trastornos neurológicos:

Raros: disartria, hipoestesia, alteración sensorial.

Trastornos oculares:

Raros: miosis, campo visual reducido.

Trastornos cardiacos:

Raro: bradicardia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Raros: disnea, sibilancia.

Trastornos gastrointestinales:

Raros: malestar epigástrico, sonidos anormales en el intestino, boca seca, náusea, dolor estomacal.

Investigaciones:

Común: aumentos de ALAT.

Adicionalmente, se reportaron dos reacciones adversas graves en los estudios clínicos sobre náusea y vómito posquirúrgicos en los pacientes que recibieron dosis más altas de aprepitant: un caso de estreñimiento y un caso de bloqueo parcial del intestino delgado.

Otros estudios: Se reportaron angioedema y urticaria como reacciones adversas severas graves en un paciente que recibió aprepitant en un estudio sobre ausencia de náusea y vómito inducidos por quimioterapia (NVIQ) y ausencia de náusea y vómito posquirúrgicos (NVPO).

El aprepitant es un sustrato, un inhibidor de débil a moderado (dependiente de la dosis) y un inductor de la enzima CYP3A4. También es un inductor de la CYP2C9.

Efecto del aprepitant sobre la farmacocinética de otros medicamentos: Como inhibidor de débil a moderado (125 mg/80 mg) de la enzima CYP3A4, aprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por esa enzima que se administren por vía oral al mismo tiempo. Aprepitant (40 mg y 125 mg/80 mg) puede aumentar en menor grado las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por la enzima CYP3A4 que se administren por vía intravenosa al mismo tiempo.

EMEND no se debe emplear al mismo tiempo que pimocida, terfenadina, astemizol o cisaprida. La inhibición dependiente de la dosis de la CYP3A4 por el aprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de esos medicamentos y causar reacciones graves o mortales (véase Contraindicaciones).

Se ha mostrado que el aprepitant induce el metabolismo de la S(-)warfarina y la tolbutamida, que son metabolizadas por la enzima CYP2C9. La coadministración de EMEND con estos u otros medicamentos que son metabolizados por la CYP2C9, como la fenitoína, puede disminuir las concentraciones plasmáticas de esos medicamentos.

Es improbable que EMEND interactúe con medicamentos que son sustratos para la P-glucoproteína transportadora, como demostró la ausencia de interacción de EMEND con la digoxina en un estudio clínico sobre interacciones farmacológicas.

Antagonistas de la serotonina: En estudios clínicos sobre interacciones farmacológicas, el aprepitant no tuvo efectos de importancia clínica sobre la farmacocinética del ondansetrón, del granisetrón o del hidrodolasetrón (el metabolito activo de dolasetrón).

Corticosteroides:

Dexametasona: Cuando se coadministraron por vía oral 125 mg de EMEND y 20 mg de dexametasona el día 1 y 80 mg diarios de EMEND y 8 mg de dexametasona los días 2 a 5, aumentó 2.2 veces el área bajo la curva (ABC) de la dexametasona los días 1 a 5. Las dosis orales usuales de dexametasona se deben disminuir 50% aproximadamente cuando se coadministra con (régimen de 125 mg/80 mg) EMEND, para producir concentraciones de dexametasona similares a las obtenidas cuando se administra sin EMEND. La dosis diaria de dexametasona que se administró en los estudios clínicos con EMEND sobre náusea y vómito inducidos por quimioterapia refleja una reducción de aproximadamente el 50% de la dosis de dexametasona (véase Dosis y vía de administración). Una sola dosis de EMEND (40 mg), coadministrada con una sola dosis de dexametasona 20 mg por vía oral, incrementó el ABC de dexametasona 1.45 veces. Por lo tanto, no se recomienda ajuste de dosis.

Metilprednisolona: Cuando se coadministraron 125 mg de EMEND por vía oral y 125 mg de metilprednisolona por vía intravenosa el día 1 y 80 mg diarios de EMEND por vía oral y 40 mg diarios de metilprednisolona por vía oral los días 2 y 3, el ABC de la metilprednisolona (que es un sustrato de la CYP3A4) aumentó a 1.3 veces el día 1 y a 2.5 veces el día 3. Cuando se coadministra con (régimen 125 mg/80 mg) EMEND, la dosis intravenosa usual de metilprednisolona se debe disminuir 25% aproximadamente y su dosis oral usual se debe disminuir 50% aproximadamente, para producir concentraciones de metilprednisolona similares a las obtenidas cuando se administra sin EMEND. Aunque la administración concomitante de metilprednisolona con una sola dosis de aprepitant 40 mg no ha sido estudiada, una sola dosis de EMEND 40 mg produce una débil inhibición de la enzima CYP3A4 (basado en el estudio de interacción con midazolam) y no se espera que se alteren las concentraciones en plasma de metilprednisolona de forma clínicamente significativa. Por lo tanto, no se recomienda ajuste de dosis.

Fármacos quimioterapéuticos: En los estudios clínicos se coadministró (régimen 125 mg/80 mg) EMEND con los siguientes fármacos quimioterapéuticos que son metabolizados principalmente o en parte por la CYP3A4: etopósido, vinorelbina, docetaxel y paclitaxel. Las dosis de estos medicamentos no se ajustaron para suprimir las interacciones farmacológicas potenciales.

Docetaxel: En un estudio farmacocinético separado (régimen 125 mg/80 mg) EMEND no influyó en la farmacocinética de docetaxel.

Vinorelbina: En un estudio farmacocinético separado (régimen 125 mg(80 mg) EMEND no influyó en la farmacocinética de vinorelbina.

Warfarina: Se administraron una sola dosis de 125 mg de EMEND el día 1 y 80 mg diarios los días 2 y 3 a sujetos sanos estabilizados bajo tratamiento crónico con warfarina. Aunque EMEND no tuvo ningún efecto sobre el ABC de la warfarina R(+) o S(-) calculada el día 3, cinco días después de terminar la administración de EMEND había una disminución de 34% de la concentración mínima de warfarina S(-) (un sustrato de la CYP2C9) y de 14% del tiempo de protrombina (reportado como la Razón Normalizada Internacional, RNI). En los pacientes bajo tratamiento crónico con warfarina, al terminar el régimen de tres días de administración de EMEND en cada ciclo de quimioterapia se debe vigilar estrechamente el tiempo de protrombina (RNI) en un periodo de dos semanas, en particular de los siete a los diez días, después de iniciar el régimen de 3 días de EMEND en cada ciclo de quimioterapia, o después de la administración de una sola dosis de EMEND 40 mg para la prevención de la náusea y el vómito posquirúrgicos.

Tolbutamina: EMEND, cuando se administró en una dosis de 125 mg en el día 1 y 80 mg/día en los días 2 y 3, disminuyó el ABC de tolbutamida (un sustrato de la CYP2C9) en 23% en el día 4, 28% en el día 8 y 15% en el día 15, cuando fue administrada una sola dosis oral de tolbutamida 500 mg antes de administrar el régimen de 3 días de EMEND y en los días 4, 8 y 15.

Anticonceptivos orales: La administración de una cápsula de 100 mg de aprepitant una vez al día durante 14 días junto con un anticonceptivo oral con 35 mcg de etinilestradiol y 1 mg de noretindrona disminuyó 43% el ABC de etinilestradiol y 8% el de noretindrona.

En otro estudio, una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía etinilestradiol y noretindrona se administró del día 1 al día 21 concomitantemente con EMEND, como un régimen de 125 mg el día 8 y 80 mg/día los días 9 y 10 con ondansetrón 32 mg I.V. en el día 8 y dexametasona oral 12 mg el día 8 y 80 mg/día los días 9, 10 y 11. En ese estudio, el ABC de etinilestradiol disminuyó 19% el día 10 y tanto como 64% los días 9 a 21. Aunque EMEND no afectó el ABC de noretindrona el día 10, sí disminuyó tanto como 60% los días 9 a 21.

La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante y 28 días después de la administración de EMEND. Durante el tratamiento con EMEND y un mes después de su última dosis se deben utilizar métodos anticonceptivos opcionales o de respaldo.

Midazolam: EMEND aumentó el ABC de midazolam, un sensible sustrato de la CYP3A4, a 2.3 veces más el día 1 y 3.3 veces más el día 5 cuando se coadministraron: 2 mg de midazolam y 125 mg de EMEND el día 1, y 2 mg de midazolam el día 5 y 80 mg diarios de EMEND los días 2 a 5. Se deben considerar los efectos potenciales del aumento de las concentraciones plasmáticas de midazolam o de otras benzodiazepinas que son metabolizadas por la CYP3A4 (alprazolam, triazolam) cuando se coadministren estos medicamentos con EMEND (125 mg/80 mg). Una sola dosis de EMEND (40 mg) incrementó el ABC de midazolam 1.2 veces el día 1, cuando se coadministraron una sola dosis de midazolam 2 mg por vía oral el día 1 y EMEND 40 mg; este efecto no se consideró clínicamente importante.

En otro estudio en el que se administró midazolam por vía intravenosa, EMEND se administró en una dosis de 125 mg el día 1 y de 80 mg/día en los días 2 y 3, y midazolam 2 mg I.V. fue administrado antes de la administración del régimen de 3 días de EMEND en los días 4, 8 y 15. EMEND aumentó el ABC de midazolam en 25% en el día 4 y disminuyó el ABC de midazolam en 19% en el día 8 en relación con la dosificación de EMEND en los días 1 al 3. Estos efectos no se consideraron de importancia clínica. El ABC de midazolam en el día 15 fue similar a aquella observada en el inicio.

Un estudio adicional se completó con la administración de midazolam por vía intravenosa y EMEND. Se administró midazolam 2 mg por vía intravenosa una hora después de la administración por vía oral de una sola dosis de EMEND 125 mg. El ABC plasmática de midazolam se incrementó 1.5 veces. Este efecto no se consideró clínicamente importante.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del aprepitant: El aprepitant es un sustrato de la CYP3A4, por lo que la coadministración de EMEND con medicamentos que inhiben la actividad de la CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de aprepitant. Por lo tanto, se debe tener precaución al coadministrar EMEND con inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol), pero la coadministración de EMEND con inhibidores moderados de la CYP3A4 (como el diltiazem) no causa cambios de importancia clínica en las concentraciones plasmáticas de aprepitant. Por ser el aprepitant un sustrato de la CYP3A4, la coadministración de EMEND con medicamentos que son inductores potentes de la actividad de la CYP3A4 (como la rifampina) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de aprepitant y, como consecuencia, la eficacia de EMEND.

Ketoconazol: Cuando se administró una sola dosis de 125 mg de EMEND el día 5 de un régimen de diez días con 400 mg diarios de ketoconazol (un inhibidor potente de la CYP3A4), el ABC de aprepitant aumentó cinco veces aproximadamente y su promedio de semivida terminal aumentó tres veces aproximadamente. Se debe tener precaución al coadministrar EMEND con inhibidores potentes de la CYP3A4.

Rifampina: Cuando se administró una dosis única de 375 mg de EMEND el día 9 de un régimen de 14 días con 600 mg diarios de rifampina (un potente inductor de la CYP3A4), el ABC de aprepitant disminuyó once veces aproximadamente y su promedio de semivida terminal disminuyó tres veces aproximadamente. La coadministración de EMEND con medicamentos que inducen la actividad de la CYP3A4 puede disminuir la concentración plasmática y la eficacia de EMEND.

Otras interacciones:

Diltiazem: En pacientes con hipertensión leve a moderada, la coadministración de aprepitant una vez al día en una tableta con 230 mg y 120 mg de diltiazem tres veces al día durante cinco días aumentó al doble el ABC de aprepitant y 1.7 veces el ABC de diltiazem. Estos efectos farmacocinéticos no causaron cambios importantes en el electrocardiograma, la frecuencia cardiaca ni la presión arterial mayores que los inducidos por el diltiazem solo.

Paroxetina: La coadministración una vez al día de aprepitant en una tableta con 85 mg o 170 mg y 20 mg de paroxetina una vez al día disminuyó aproximadamen-te 25% las ABCs y aproximadamente 20% las Cmáx de ambos medicamentos.

Para mayor información respecto a los pacientes tratados con aprepitant de donde se desprenden estos resultados véase Reacciones secundarias y adversas.

Comunes (>1/100, <1/10); raras (>1/1,000, <1/100).

Comunes: aumento de la ALAT, aumento de la ASAT.

Raras: aumentos de la fosfatasa alcalina, hiperglucemia, hematuria microscópica, hiponatremia, pérdida de peso.

Toxicología animal:

Toxicidad aguda: La DL50 aproximada de aprepitant por vía oral fue mayor de 2,000 mg/kg en los ratones y las ratas hembras. La DL50 aproximada de aprepitant por vía peritoneal fue mayor de 800 mg/kg, pero menor de 2,000 mg/kg en las ratas hembras y mayor de 2,000 mg/kg en los ratones hembras.

Toxicidad crónica: Se evaluó la toxicidad potencial del aprepitant en una serie de estudios de hasta un año de duración con dosis repetidas por vía oral en ratas y en perros.

En las ratas, la administración de aprepitant por vía oral durante seis meses a dosis de hasta la máxima posible de 1,000 mg/kg dos veces al día (aproximadamente equivalente en las hembras a la dosis en personas adultas basándose en la exposición sistémica al medicamento y menores que esa dosis en los machos) produjo aumentos del peso del hígado relacionados con hipertrofia hepatocelular, aumentos del peso de la tiroides relacionados con hipertrofia y/o hiperplasia celular folicular, y vacuolización celular hipofisiaria. Esos cambios son una consecuencia, específica de esa especie, de la inducción de las enzimas del citocromo P-450 hepáticas en la rata, y concuerdan con los cambios observados en ratas con otros compuestos estructural y farmacológicamente distintos que inducen dichas enzimas.

En los perros que recibieron aprepitant por vía oral durante nueve meses a dosis de 5 mg/kg o más dos veces al día (13 o más veces mayores que la dosis en personas adultas basándose en la exposición sistémica al medicamento), la toxicidad se caracterizó por ligeros aumentos de la fosfatasa alcalina en el suero y disminuciones de la proporción albúmina/globulinas. Se observaron disminución significativa del aumento de peso corporal, degeneración testicular y atrofia prostática a las dosis de 25 mg/kg o más dos veces al día (31 o más veces mayores que la dosis en personas adultas basándose en la exposición sistémica al medicamento). Con 500 mg/kg dos veces al día (70 veces más que la dosis en personas adultas basándose en la exposición sistémica al medicamento) hubo un ligero aumento del peso del hígado, sin cambios histológicos correlacionados. No se observó ninguna toxicidad en los perros que recibieron 32 mg/kg/día (seis veces más que la dosis en personas adultas basándose en la exposición sistémica al medicamento) durante un año.

Carcinogenicidad: Se hicieron estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas durante dos años. Los ratones desarrollaron adenomas hepatocelulares y/o carcinomas a dosis de 500 a 2,000 mg/kg/día (en hembras) y carcinomas hepatocelulares a dosis de 1,000 y 2,000 mg/kg/día (en machos). La exposición sistémica a estas dosis en ratones fue aproximadamente de 2.5 a 3.6 veces la exposición en humanos a la dosis recomendada. En las ratas se desarrollaron adenomas hepatocelulares a dosis de 5 a 1,000 mg/kg dos veces al día (en las hembras), y de 125 mg/kg dos veces al día (en los machos), carcinomas hepatocelulares a dosis de 125 a 1,000 mg/kg dos veces al día (en hembras), adenomas foliculares tiroideos a dosis de 125 mg/kg dos veces al día (en las hembras y en los machos), y carcinomas foliculares tiroideos a dosis de 125 a 1,000 mg/kg dos veces al día (en los machos). A esas dosis, las exposiciones sistémicas en las ratas fueron menores que o arriba de aproximadamente 2 veces la exposición en humanos a la dosis recomendada. Los tumores en hígado y tiroides de esos tipos, son una consecuencia específica de esa especie, de la inducción de las enzimas del citocromo P-450 hepáticas en roedores, y concuerdan con los cambios observados en roedores con otros compuestos estructural y farmacológicamente distintos que inducen dichas enzimas.

Mutagenicidad: El aprepitant no fue mutagénico ni genotóxico en las pruebas realizadas para detectar mutagenicidad, roturas del filamento de ADN y aberraciones cromosómicas, y resultó negativo en las pruebas in vitro de mutagénesis microbiana y de células linfoblastoides humanas TK6, de rotura del filamento de ADN en hepatocitos de rata en elución alcalina y de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino, y en la prueba in vivo de micronúcleos en médula ósea de ratón.

Reproducción: El aprepitant administrado a ratas hembras a dosis de hasta la máxima posible de 1,000 mg/kg dos veces al día (aproximadamente equivalente a la dosis en personas adultas basándose en la exposición sistémica al medicamento) no tuvo ningún efecto sobre la conducta reproductora, la fertilidad ni la supervivencia de los embriones y los fetos. La administración de aprepitant a ratas machos a dosis de hasta la máxima posible de 1,000 mg/kg dos veces al día (menor que la dosis en personas adultas basándose en la exposición sistémica al medicamento) no tuvo ningún efecto sobre la conducta reproductora, la fertilidad, la supervivencia de los embriones y los fetos, el número y la movilidad de los espermatozoides, el peso de los testículos ni el aspecto microscópico de los testículos y los epidídimos.

Desarrollo: En las ratas que recibieron dosis orales de aprepitant de hasta 1,000 mg/kg dos veces al día y en las conejas que recibieron 25 mg/kg/día (hasta 1.5 veces más que la exposición sistémica en humanos adultos) no hubo ningún indicio de toxicidad sobre el desarrollo fetal, según indicó la supervivencia de los embriones y los fetos, el peso y la morfología externa, visceral y esquelética de los fetos. A esas dosis, el aprepitant pasó a través de la placenta, y sus concentraciones en el plasma de los fetos fueron aproximadamente 27 y 56% de sus concentraciones en el plasma materno, tanto en las ratas como en las conejas, respectivamente.

Se encontraron concentraciones significativas de aprepitant en la leche de las ratas que recibieron 1,000 mg/kg dos veces al día. A esa dosis, el promedio de concentración del medicamento en la leche fue de 90% del promedio de concentración en el plasma materno.

Prevención de la náusea y el vómito inducidos por quimioterapia: EMEND se administra durante tres días como parte de un régimen que incluye un corticosteroide y un antagonista de la serotonina.

La dosificación recomendada de EMEND es de 125 mg por vía oral una hora antes del tratamiento quimioterapéutico (el día 1) y 80 mg una vez al día en la mañana los días 2 y 3.

En los estudios clínicos se empleó el régimen siguiente para la prevención de náusea y vómito relacionados con quimioterapia anticancerosa altamente emetogénica:

En un estudio clínico, se utilizó el siguiente régimen para la prevención de la náusea y el vómito relacionados con quimioterapia anticancerosa moderadamente emetogénica:

Prevención de la náusea y el vómito posquirúrgicos: La dosis oral recomendada de EMEND es de 40 mg dentro de las tres horas previas a la aplicación de la anestesia.

Información general: Véase en Interacciones medicamentosas y de otro género información adicional sobre la coadministración de EMEND y corticosteroides.

Consúltese la información completa para prescribir de los fármacos antieméticos que se administren.

EMEND se puede tomar con o sin alimentos.

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

No es necesario ajustar la dosificación según el sexo o la raza del paciente.

No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina < 30 ml/min) ni en los pacientes con nefropatía terminal tratados con hemodiálisis.

No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (puntuación de Child-Pugh de 5 a 9).

No hay datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9).

No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación de EMEND.

Las dosis únicas de hasta 600 mg de aprepitant fueron generalmente bien toleradas por sujetos sanos.

El aprepitant fue generalmente bien tolerado cuando se administró a dosis de 375 mg una vez al día hasta por 42 días a pacientes en estudios que no eran sobre la náusea y el vómito inducidos por la quimioterapia. En 33 pacientes con cáncer, la administración de una sola dosis de 375 mg de aprepitant el día 1 y 250 mg una vez al día los días 2 a 5 fue generalmente bien tolerada.

Se reportaron somnolencia y cefalea en un paciente que ingirió 1,440 mg de aprepitant.

En el caso de una sobredosificación de EMEND, se debe suspender su administración, aplicar tratamiento general de apoyo y vigilar al paciente.

Debido a la actividad antiemética del aprepitant, puede resultar ineficaz la administración de eméticos.

La hemodiálisis no extrae el aprepitant.

Caja con dos cápsulas de 80 mg y una cápsula de 125 mg.

Blister con una cápsula de 40 mg.

Blister con cinco cápsulas de 40 mg.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.

MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

*EMEND es marca registrada de
Merck & Co. Inc.,
Whitehouse Station, N.J., E.U.A.

WPC-EMD-C-112006

Reg. Núm. 130M2003, SSA

LEAR-07330022070170/RM2007

Estudios clínicos:

Prevención de la náusea y el vómito inducidos por quimioterapia: En estudios clínicos bien controlados, se ha mostrado que la administración oral de EMEND en combinación con ondansetrón y dexametasona previene la náusea y el vómito agudos y tardíos asociados con la quimioterapia altamente emetogénica y moderadamente emetogénica.

Quimioterapia altamente emetogénica: En dos estudios clínicos multicéntricos comparativos, doble ciego, de grupos paralelos y con distribución al azar, se comparó el régimen con aprepitant con el tratamiento control en 1,094 pacientes tratados con quimioterapia que incluía cisplatino a dosis de 70 mg/m² o más. Algunos de esos pacientes recibían también otros fármacos quimioterapéuticos, como gemcitabina, etopósido, fluorouracilo, tartrato de vinorelbina, doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel, o docetaxel.

El régimen con aprepitant consistió en 125 mg de EMEND el día 1 y 80 mg diarios los días 2 y 3 en combinación con 32 mg de ondansetrón por vía intravenosa el día 1 y 12 mg de dexametasona el día 1 y 8 mg una vez al día los días 2 a 4. El tratamiento control consistió en un placebo en combinación con 32 mg de ondansetrón por vía intravenosa del día 1 y 20 mg de dexametasona el día 1 y 8 mg dos veces al día los días 2 a 4.

Se evaluó la actividad antiemética de EMEND durante la fase aguda (0 a 24 horas después de la administración del cisplatino), durante la fase tardía (25 a 120 horas después de la administración del cisplatino) y en total (0 a 120 horas después de la administración del cisplatino) en el ciclo 1. La evaluación de la eficacia se basó en los siguientes parámetros compuestos:

•  Respuesta completa (definida como ningún episodio de vómito y ningún tratamiento de rescate).

•  Protección completa (definida como ningún episodio de vómito, ningún tratamiento de rescate y una puntuación máxima de la náusea en la escala analógica visual < 25 mm).

•  Efecto de la náusea y el vómito sobre la vida diaria (puntuación total en el Índice Funcional de Vida-Vómito > 108).

La evaluación de la eficacia se basó también en los siguientes parámetros individuales.

•  Ningún episodio de vómito (definido como ningún episodio de vómito con o sin tratamiento de rescate).

•  Ningún episodio de náusea significativa (puntuación máxima en la escala analógica visual < 25 mm).

Los resultados se evaluaron en cada estudio por separado y en los dos estudios combinados.

La tabla 1 muestra un resumen de los resultados principales del análisis combinado de los dos estudios.

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En el análisis combinado, la proporción de pacientes que tuvieron una respuesta completa y protección completa fue significativamente mayor con el régimen con aprepitant que con el tratamiento control.

Se observó una diferencia estadísticamente significativa en los porcentajes de pacientes que tuvieron una respuesta completa y protección completa a favor de los que recibieron el régimen con aprepitant durante la fase aguda y durante la fase tardía en el ciclo 1. También se obtuvieron esos resultados en cada uno de los dos estudios individuales.

En el análisis combinado, la proporción de pacientes que no tuvieron ningún vómito fue significativamente mayor en los que recibieron el régimen con aprepitant en el ciclo 1, tanto en la fase temprana como en la fase tardía, que en los que recibieron el tratamiento control. Se obtuvieron esos mismos resultados en cada uno de los dos estudios individuales.

Además, en el análisis combinado la proporción de pacientes que no tuvieron náusea significativa en total ni durante la fase tardía, independientemente del uso de tratamiento de rescate, fue significativamente mayor en los que recibieron el régimen con aprepitant en el ciclo 1 que en los que recibieron el tratamiento control.

El efecto de la náusea y el vómito sobre la vida cotidiana de los pacientes se evaluó por medio del Índice Funcional de Vida-Vómito, que es una medición validada del resultado reportada por los pacientes. En el análisis combinado, la proporción de pacientes que reportaron que la náusea y el vómito no tuvieron ningún efecto en su vida cotidiana (Índice Funcional de Vida-Vómito > 108) fue significativamente mayor en los que recibieron el régimen con aprepitant en el ciclo 1 que en los que recibieron el tratamiento control. Se obtuvieron esos mismos resultados en cada uno de los dos estudios individuales. En el análisis combinado, el tiempo estimado transcurrido entre la iniciación de la administración de cisplatino y el primer vómito fue significativamente mayor (p < 0.001) y la incidencia de vómito fue menor con el régimen con aprepitant que con el tratamiento control, como se muestra en la figura 1.

Figura 1: Porcentajes de pacientes con quimioterapia altamente emetogénica que permanecieron sin vómito al paso del tiempo-ciclo 1

Régimen con aprepitant: EMEND, 125 mg por vía oral el día 1 y 80 mg por vía oral una vez al día los días 2 y 3, más ondansetrón, 32 mg l.V. el día 1, y dexametasona, 12 mg por vía oral el día 1 y 8 mg por vía oral una vez al día los días 2 a 4.

Tratamiento control: Placebo más ondansetrón, 32 mg I.V. el día 1, más dexametasona, 20 mg por vía oral el día 1 y 8 mg por vía oral dos veces al día los días 2 a 4.

Extensión a ciclos múltiples: En esos mismos dos estudios clínicos, 851 pacientes continuaron en la extensión a ciclos múltiples por hasta seis ciclos de quimioterapia.

La eficacia del régimen con aprepitant se mantuvo durante todos los ciclos.

En la figura 2 se muestran los porcentajes de pacientes que en el análisis combinado no presentaron vómito ni náusea significativa en los seis ciclos de quimioterapia después de iniciar el tratamiento con cisplatino.

Durante los ciclos 2 a 6, el punto final de ninguna náusea significativa se determinó por la respuesta de los pacientes a una pregunta directa, en vez de usar la escala analógica visual como en el ciclo 1.

Figura 2: Porcentajes de pacientes con quimioterapia altamente emetogénica sin vómito ni náusea significativa, por grupo de tratamiento y por ciclo

Régimen con aprepitant: EMEND, 125 mg por vía oral el día 1 y 80 mg por vía oral una vez al día los días 2 y 3, más ondansetrón, 32 mg I.V. el día 1, y dexametasona, 12 mg por vía oral el día 1 y 8 mg por vía oral una vez al día los días 2 a 4.

Tratamiento control: Placebo más ondansetrón, 32 mg I.V. el día 1, más dexametasona, 20 mg por vía oral el día 1 y 8 mg por vía oral dos veces al día los días 2 a 4.

Quimioterapia moderadamente emetogénica: En un estudio clínico, multicéntrico, con distribución al azar, doble ciego, de grupo paralelo, se comparó el régimen con aprepitant con el tratamiento control en 866 pacientes con cáncer de mama, que estaban bajo quimioterapia que incluía ciclofosfamida 750-1,500 mg/m² o ciclofosfamida 500-1,500 mg/m² y doxorubicina (£ 60 mg/m²) o epirubicina (£ 100 mg/m²).

Otros pacientes también recibieron otros fármacos quimioterapéuticos como el fluorouracilo, metotrexato, docetaxel o paclitaxel.

El régimen con aprepitant consistió en EMEND 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3 en combinación con ondansetrón 8 mg por vía oral el día 1 más dexametasona 12 mg por vía oral el día 1.

El tratamiento control consistió en placebo en combinación con ondansetrón 8 mg orales (dos veces al día el día 1 y cada doce horas en los días 2 y 3), más dexametasona 20 mg orales en el día 1.

La actividad antiemética de EMEND se evaluó durante la fase aguda (de 0 a 24 horas después de la quimioterapia), la fase tardía (de 25 a 120 horas después de la quimioterapia) y total (de 0 a 120 horas después de la quimioterapia) en el ciclo 1.

La eficacia se basó en la evaluación de los siguientes parámetros compuestos:

•  Respuesta completa (definida como ningún episodio de vómito y ningún tratamiento de rescate).

•  Efecto de la náusea y del vómito sobre la vida diaria (puntuación total en el Índice Funcional de Vida-Vómito > 108).

La evaluación de la eficacia se basó también en los siguientes parámetros individuales:

•  Ningún episodio de vómito (definido como ningún episodio de vómito con o sin tratamiento de rescate).

•  Ningún tratamiento de rescate.

Un resumen de los resultados del estudio clave se muestra en la tabla 2.

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En este estudio, una proporción estadística y significativamente mayor de pacientes con régimen con aprepitant (51%) en el ciclo 1 tuvo respuesta completa (punto final primario) durante la fase total en comparación con los pacientes con tratamiento control (42%). La diferencia absoluta no ajustada en la respuesta completa (8.3%) representa un 20% de mejoría relativa (tasa de riesgo relativo = 1.2, régimen con aprepitant comparado con el tratamiento control). Una proporción mayor de pacientes con régimen co n aprepitant en el ciclo 1 tuvo respuesta completa durante las fases aguda y tardía en comparación con los pacientes con tratamiento control. En este estudio, el tiempo estimado para el primer vómito después del inicio de la quimioterapia fue significativamente más largo con el régimen con aprepitant, y la incidencia del primer vómito se redujo en el grupo con el régimen con aprepitant en comparación con el grupo con tratamiento control como se muestra en la figura 3.

Figura 3: Porcentajes de pacientes con quimioterapia moderadamente emetogénica que permanecen sin vómito al paso del tiempo-ciclo 1.

Régimen con aprepitant: EMEND, 125 mg por vía oral el día 1 y 80 mg por vía oral los días 2 y 3, más ondansetrón, 8 mg por vía oral dos veces al día el día 1, y dexametasona, 12 mg por vía oral el día 1.

Tratamiento control: Placebo más ondansetrón, 8 mg por vía oral (dos veces al día el día 1 y cada 12 horas los días 2 y 3), más dexametasona, 20 mg por vía oral el día 1.

En este estudio, una proporción estadística y significativamente mayor de pacientes con régimen con aprepitant en el ciclo 1 no tuvo ningún efecto de náusea ni vómito en la vida diaria, como se midió mediante la puntuación total en el Índice Funcional de Vida-Vómito > 108, comparado con los pacientes con tratamiento control.

Extensión a ciclos múltiples: Un total de 744 pacientes con quimioterapia anticancerosa moderadamente emetogénica continuó en la extensión de ciclos múltiples hasta cuatro ciclos de quimioterapia. La eficacia del régimen con aprepitant se mantuvo durante todos los ciclos. En la figura 4 se muestran las tasas de respuesta.

Figura 4: Porcentajes de pacientes con quimioterapia moderadamente emetogénica sin vómito ni tratamiento de rescate, por grupo de tratamiento y por ciclo

Régimen con aprepitant: EMEND, 125 mg por vía oral el día 1 y 80 mg por vía oral los días 2 y 3, más ondansetrón, 8 mg dos veces al día el día 1, y dexametasona, 12 mg por vía oral el día 1.

Tratamiento control: Placebo más ondansetrón, 8 mg por vía oral (dos veces el día 1 y cada 12 horas los días 2 y 3), más dexametasona, 20 mg por vía oral el día 1.

Prevención de la náusea y el vómito posquirúrgicos: En un estudio clínico multicéntrico, con distribución al azar, doble-ciego, controlado con comparador activo, de grupo paralelo, aprepitant se comparó con ondansetrón para la prevención de la náusea y el vómito posquirúrgicos en 892 pacientes sometidos a cirugía abdominal abierta. Los pacientes fueron distribuidos al azar para recibir 40 mg de aprepitant, 125 mg de aprepitant o 4 mg de ondansetrón.

El aprepitant se administró por vía oral con 50 ml de agua de una a tres horas antes de la anestesia. El ondansetrón se administró por vía intravenosa inmediatamente antes de la aplicación de la anestesia.

De los 303 pacientes que recibieron 40 mg de aprepitant, el 90.4% fueron mujeres y el 9.6% fueron hombres; de éstos, el 47.5% eran de raza blanca; el 17.2%, hispanoamericanos; el 12.5%, multirraciales; el 10.9%, de raza negra; el 9.6% de raza asiática y el 2.3%, de otra raza. El rango de edad de los pacientes tratados con 40 mg de aprepitant fue de 19 a 84 años, con una edad promedio de 46.3 años. Veintiocho pacientes tenían más de 65 años, de los cuales seis pacientes tenían 75 años o más.

La actividad antiemética de EMEND se evaluó durante el periodo de 0 a 48 horas después de la cirugía. Las medidas de eficacia incluyeron:

•  Sin vómito (definido como ningún episodio de vómito con o sin tratamiento de rescate) de 0 a 24 horas después de la cirugía (primario).

•  Respuesta completa (definida como ningún episodio de vómito y ningún tratamiento de rescate) de 0 a 24 horas después de la cirugía (primario).

•  Sin vómito (definido como ningún episodio de vómito con o sin tratamiento de rescate) de 0 a 48 horas después de la cirugía (secundario).

•  Ningún tratamiento de rescate de 0 a 24 horas después de la cirugía (exploratorio).

•  Náusea severa (medida en una escala de evaluación verbal [VRS, por sus siglas en inglés]) de 0 a 24 horas después de la cirugía (exploratorio).

•  Tiempo al primer episodio de vómito de 0 a 48 horas después de la cirugía (exploratorio).

Se realizó un procedimiento cerrado de prueba para controlar el error tipo I para los puntos finales primarios.

Los resultados de los puntos finales primarios y secundarios para 40 mg de aprepitant y 4 mg de ondansetrón se describen en la tabla 3:

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Además, el uso de medicamentos de rescate entre las 0 y 24 horas después de la cirugía fue similar en todos los grupos de tratamiento; el control de la náusea entre las 0 y 24 horas después de la cirugía fue mejor en el grupo con aprepitant, como lo muestra la distribución menor de la VRS sobre el índice máximo de náusea en el grupo con aprepitant comparado con el grupo con ondansetrón (p = 0.002). El tiempo estimado para el primer episodio de vómito después de la cirugía se retrasó en el grupo con aprepitant comparado con el grupo con ondansetrón (p < 0.001) como se muestra en la figura 5.

Figura 5. Porcentaje de pacientes que no presentaron vómito durante las 48 horas posteriores a la cirugía