La entacapona está indicada como adyuvante de los preparados convencionales a base de levodopa/benserazida o de levodopa/carbidopa en pacientes con enfermedad de Parkinson y en fluctuaciones motoras al final de una dosis, que no pueden ser estabilizados con dichas asociaciones.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la catecol-O-metil transferasa.

La entacapona pertenece a una nueva clase terapéutica, la de los inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (COMT): Es un inhibidor reversible, específico y de acción principalmente periférica, de la COMT diseñado para ser administrado concomitantemente con preparaciones de levodopa. Entacapona disminuye la pérdida metabólica de levodopa en 3-0-metildopa (3-OMD) mediante la inhibición de la enzima COMT, lo que lleva a un incremento en la biodisponibilidad de levodopa y en la cantidad de levodopa disponible en cerebro. La entacapona prolonga la respuesta clínica de levodopa.

Entacapona inhibe la enzima COMT principalmente en tejidos periféricos. Existe una estrecha correlación entre la inhibición de la COMT en los eritrocitos y las concentraciones plasmáticas de entacapona, lo que indica claramente la naturaleza reversible de la inhibición de COMT.

Ensayos clínicos: En dos ensayos clínicos fase III doble- ciego, se administró entacapona o placebo con cada dosis de levodopa y el inhibidor de la dopa-descarboxilasa a un total de 376 pacientes con enfermedad de Parkinson y con fluctuaciones motoras al final de una dosis. La tabla 1 muestra los resultados obtenidos. En el ensayo I, se determinó el tiempo diario con respuesta terapéutica (tiempo “ON”; horas) a partir de las anotaciones de los cuadernos domiciliarios; en el estudio II, se evaluó la proporción de tiempo diario con respuesta terapéutica.

Se registraron disminuciones correspondientes en el tiempo sin respuesta terapéutica (tiempo “OFF”).

En el estudio I, el tiempo sin respuesta terapéutica se redujo 24% en comparación con 0% en el grupo del placebo.

En el estudio II, el tiempo sin respuesta terapéutica se redujo 18% en el grupo de entacapona y 5% en el grupo del placebo.

Farmacocinética:

a) Propiedades generales del principio activo:

Absorción: La absorción de entacapona varía enormemente entre individuos y en un mismo individuo.

La concentración plasmática máxima (Cmáx) suele alcanzarse aproximadamente una hora después de la ingesta de un comprimido de entacapona de 200 mg. El fármaco es objeto de un extenso metabolismo hepático de primer paso. La biodisponibilidad de entacapona es cerca de 35% después de una dosis oral. Los alimentos no afectan su absorción en mayor grado.

Distribución: Después de la absorción por el tracto gastrointestinal, la entacapona se distribuye rápidamente a los tejidos periféricos con un volumen de distribución en estado estacionario de 20 l. Aproximadamente, 92% de la dosis se elimina durante la fase con una vida media corta de eliminación de 30 minutos. La depuración total de entacapona es alrededor de 800 ml/min.

Entacapona se une extensamente a proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina. En plasma humano, la fracción libre es de aproximadamente 2.0% en el rango de concentración terapéutica. A dosis terapéuticas, entacapona, no desplaza a ningún otro fármaco extensamente unido (por ejemplo, warfarina, ácido salicílico, fenilbutazona o diazepam) ni tampoco es desplazada significativamente por ninguno de estos fármacos en concentraciones iguales o mayores a las terapéuticas.

Metabolismo: Una pequeña cantidad de entacapona, el isómero (E), se convierte en su isómero (Z). El isómero (E) es responsable de 95% del ABC de entacapona. El isómero (Z) y trazas de otros metabolitos son responsables de 5% restante.

Datos de estudios in vitro usando preparaciones microsomales de hígado humano indican que la entacapona inhibe el citocromo P-450 2C9 (IC50^~4 µM). La entacapona mostró poca o nula inhibición de otros tipos de isoenzimas P-450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A Y CYP2C19).

Eliminación: La eliminación de entacapona es por vías metabólicas no renales. Se estima que 80-90% de la dosis se elimina en heces, aunque esto no ha sido confirmado en humanos. Aproximadamente 10-20% se elimina en orina. Sólo se encuentran en orina trazas de entacapona inalterada. La mayor parte (95%) del producto eliminado en orina está conjugado con ácido glucurónico. De los metabolitos encontrados en orina, sólo el 1% se había formado por oxidación.

b) Características en los pacientes: Las propiedades farmacocinéticas de entacapona son similares en adultos jóvenes y en personas de edad avanzada. El metabolismo del fármaco se ve retrasado en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (clases A y B de la escala Child-Pugh), lo cual conduce a un incremento en la concentración plasmática de entacapona tanto en la fase de absorción como en la de eliminación (véase Contraindicaciones).

La insuficiencia renal no afecta la farmacocinética de entacapona. No obstante, en pacientes tratados con diálisis se puede considerar la posibilidad de aumentar el intervalo posológico.

Hipersensibilidad a entacapona o a los componentes de la fórmula.

Insuficiencia hepática.

Pacientes con feocromocitoma debido al riesgo elevado de crisis hipertensiva.

Cualquier antecedente de "síndrome neuroléptico maligno" (SNM) y/o rabdomiólisis no traumática.

Uso concomitante de entacapona e inhibidores no selectivos de la monoaminoxidasa (MAO-A y MAO-B) - por ejemplo, fenelzina, tranilcipromina.

Uso concomitante de un inhibidor selectivo de la MAO-A con un inhibidor selectivo de la MAO-B y entacapona.

La rabdomiolisis secundaria a discinesias severas o al síndrome neuroléptico maligno (SNM) fue observada rara vez en pacientes con enfermedad de Parkinson. Se han comunicado casos aislados de rabdomiolisis durante el tratamiento con entacapona.

El SNM, incluidas la rabdomiolisis y la hipertemia, está caracterizado por síntomas motores (rigidez, mioclono, temblor), alteraciones de la conciencia (por ejemplo: agitación, confusión, coma), hipertermia, disfunción autonómica (taquicardia, tensión arterial variable) y elevación de creatinfosfocinasa (CPK) sérica. En algunos casos, sólo algunos de estos síntomas y/o hallazgos pueden ser evidentes.

Se han notificado casos aislados de SNM, especialmente después de la reducción o la interrupción brusca de la dosis de entacapona y otros medicamentos dopaminérgicos. En caso necesario, la suspensión de entacapona y otros medicamentos dopaminérgicos debe hacerse lentamente y si incluso así se observan signos o síntomas, tal vez sea preciso aumentar la dosis de levodopa.

Debido a su mecanismo de acción, la entacapona puede interferir en el metabolismo de los medicamentos que contienen un grupo catecol y potenciar su acción. Por este motivo, la entacapona debe ser administrada con precaución en pacientes que estén siendo tratados  con medicamentos metabolizados por la catecol-O-metil transferasa (COMT), por ejemplo, rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa y apomorfina.

Entacapona se administra siempre como adyuvante al tratamiento con levodopa. Por consiguiente, todas las precauciones válidas para el tratamiento con levodopa también deberán ser tomadas en consideración en el tratamiento con entacapona.

Entacapona incrementa la biodisponibilidad de levodopa de las preparaciones convencionales de levodopa/benserazida 5-10% más que la de las preparaciones convencionales de levodopa/carbidopa.

En consecuencia, los efectos adversos dopaminérgicos pueden ser más frecuentes cuando se adiciona entacapona a un tratamiento con levodopa/benserazida.

Para reducir los efectos adversos dopaminérgicos asociados a levodopa, generalmente es necesario ajustar la dosis de levodopa en los primeros días o seman. osteriores al inicio del tratamiento con entacapona, según el cuadro clínico del paciente.

La entacapona puede agravar la hipotensión ortostática inducida por levodopa. Por lo tanto, deberá sere administrada con precaución a pacientes que estén tomando otros medicamentos que puedan causar hipotensión ortostática.

En los estudios clínicos, los efectos adversos dopaminérgicos (por ejemplo, discinesias) fueron más frecuentes en los pacientes que habían recibido entacapona y agonistas dopaminérgicos (como la bromocriptina), selegilina o amantadina, que en los pacientes que habían recibido placebo con esta combinación.

Posiblemente deban ajustarse las dosis del resto de los medicamentos antiparkinsonianos al iniciar el tratamiento con entacapona.

La administración de entacapona con levodopa se ha asociado a casos de somnolencia y episodios súbitos de sueño en pacientes con enfermedad de Parkinson. Por consiguiente, debe tenerse precaución cuando se maneje o se utilice maquinaria.

Los pacientes que presenten diarrea deberán ser monitoreados para evitar la potencial pérdida de peso excesiva.

Los pacientes tratados con una asociación de entacapona y levodopa que presenten somnolencia o episodios súbitos de sueño deben abstenerse de conducir o emprender actividades que los pongan en peligro de muerte o de daño físico grave por no estar suficientemente alertas (por ejemplo, conducción de máquinas), hasta que tales episodios se hayan resuelto.

Embarazo: No se observaron efectos teratógenos evidentes ni esencialmente tóxicos para el feto en los estudios con animales cuyo grado de exposición a la entacapona fue significativamente superior al grado de exposición terapéutica.

De todos modos, como no se tiene registro de uso en mujeres embarazadas, la entacapona no debe usarse durante el embarazo.

Lactancia: La entacapona pasó a la leche materna en los estudios con animales. Se desconocen los efectos de la entacapona en los lactantes. Las mujeres no deben  amamantar durante el tratamiento con entacapona.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios fase III controlados con placebo y diseño doble ciego son: discinesias, náusea y orina anormal.

Las reacciones adversas frecuentes señaladas en esos mismos estudios son: diarrea, parkinsonismo agravado, mareo, dolor abdominal, insomnio, boca seca, fatiga, alucinaciones, estreñimiento, distonía, incremento en la transpiración, hipercinesia, cefalea, parestesias en miembros inferiores, confusión, paroniria, caídas, hipotensión postural, vértigo y temblor.

La mayoría de los efectos adversos causados por entacapona están relacionados con el incremento en la actividad dopaminérgica y ocurren con mayor frecuencia al principio del tratamiento.

La disminución de la dosis de levodopa puede reducir la severidad y frecuencia de estos efectos.

Otro grupo importante de efectos adversos incluye los síntomas gastrointestinales, por ejemplo, náusea, vómito, dolor abdominal, estreñimiento y diarrea. La entacapona puede hacer que la orina se torne de color marrón-rojiza, pero éste es un fenómeno inocuo.

Por lo general, los efectos adversos causados por entacapona son leves a moderados. Los efectos adversos más frecuentes que condujeron a suspender el tratamiento han sido síntomas gastrointestinales (diarrea, 2.5%) y dopaminérgicos (discinesias, 1.7%).

En estudios clínicos se han reportado discinesias (27%), náusea (11%), diarrea (8%), dolor abdominal (7%) y boca seca (4.2%) mucho más frecuentemente con entacapona que con placebo. Algunas reacciones adversas por ejemplo, discinesia, náusea y dolor abdominal, pueden ser más frecuentes con las dosis mayores de entacapona (1,400 a 2,000 mg por día).

Se han reportado disminuciones ligeras de la hemoglobina, del número de eritrocitos y del hematocrito durante el tratamiento con entacapona. El mecanismo subyacente quizás involucre disminución en la absorción de hierro del tracto gastrointestinal. Durante los tratamientos prolongados con entacapona (6 meses) se ha observado una reducción clínicamente significativa de hemoglobina en 1.5% de los pacientes.

Se han recibido informes inusuales de incremento clínicamente significativo en enzimas hepáticas.

Las siguientes reacciones adversas al fármaco, se enlistan en la tabla 2, estas han sido acumulados en los estudios clínicos con entacapona y desde su comercialización.

Las reacciones adversas se han clasificado de acuerdo a la frecuencia: muy frecuente (>=1/10), frecuente (>= 1/100, < 1/10); poco frecuentes (>= 1/1,000/, <1/100); raras (>= 1/10,000/, <1/1,000); muy raras (<1/10,000), incluyendo informes aislados.

Se han reportado casos aislados de hepatitis colestásica. La administración concomitante de entacapona con levodopa se ha asociado a casos de somnolencia diurna excesiva y episodios súbitos de sueño.

Se han notificado casos aislados de síndrome neuroléptico maligno, especialmente después de la reducción o la interrupción brusca de la dosis de entacapona y otros medicamentos dopaminérgicos.

Se han registrado casos aislados de rabdomiólisis.

Con el esquema de tratamiento propuesto no se han observado interacciones de entacapona con carbidopa.

La interacción farmacocinética con benserazida no ha sido estudiada.

En los estudios de administración de dosis únicas a voluntarios sanos, no se observaron interacciones entre entacapona e imipramina o entre entacapona y moclobemida.

Tampoco se señalaron interacciones entre entacapona y selegilina en los estudios de administración de dosis repetidas a pacientes con enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la experiencia del uso clínico de entacapona con diversos fármacos entre ellos, los inhibidores de la MAO-A, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptura de noradrenalina como la desipramina, maprotilina y venlafaxina, y medicamentos de estructura catecol que son metabolizados por la COMT- (por ejemplo, compuestos con estructura-catecol:rimiterol, epinefrina, norepinefrina,isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa metildopa, apomorfina y paroxetina) es aún limitada. Debe tenerse precaución con el uso simultáneo de entacapona y estos fármacos.

La entacapona puede ser empleada con selegilina (inhibidor de la MAO-B selectivo), pero la dosis diaria de selegilina no debe exceder de 10 mg.

La entacapona puede formar quelatos con el hierro en el tracto gastrointestinal. Por consiguiente, la entacapona y las preparaciones con hierro deben tomarse con al menos 2-3 horas de diferencia.

La entacapona se une al sitio II de unión de la albúmina humana, sitio al que también se unen muchos otros medicamentos como el diazepam y el ibuprofeno. No se han realizado estudios clínicos de interacción con diazepam y antiinflamatorios no esteroideos. De acuerdo con los estudios in vitro, no es de esperarse ningún desplazamiento significativo a las concentraciones terapéuticas de los medicamentos.

Debido a la afinidad con el citocromo P-450 CY2C9 in vitro, la entacapona puede potencialmente interferir con fármacos que dependan del metabolismo de esta isoenzima como S-warfarina. Sin embargo en un estudio de interacción en voluntarios sanos, la entacapona no modificó los niveles plasmáticos de S-warfarina mientras que el ABC para R-warfarina se incrementa en 18% en promedio (IC90 11-26% ) . Los valores de INR se incrementan en 13 % en promedio (IC90 6-19%). Se recomienda el control del INR cuando se inicia el tratamiento con entacapona en pacientes que están en tratamiento con warfarina.

No se han reportado.

Los datos preclínicos procedentes de estudios convencionales de toxicidad farmacológica, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico, no revelaron ningún riesgo especial en humanos. En los estudios de toxicidad con dosis repetidas se registró anemia, debida muy posiblemente a las propiedades quelantes de hierro de la entacapona. En los estudios de toxicidad reproductiva, se apreció una reducción del peso fetal y un ligero retraso del desarrollo óseo en los conejos, a exposiciones sistémicas dentro del rango terapéutico.

La entacapona se debe utilizar únicamente en asociación con levodopa/benserazida o con levodopa/carbidopa. La información sobre la prescripción de estos preparados a base de levodopa es asimismo válida para la utilización simultánea de estos preparados con entacapona.

La administración de entacapona es por vía oral y de manera simultánea con cada dosis de levodopa/benzerazida o levodopa/carbidopa.

Puede administrarse con o sin alimentos.

Dosis: Una gragea de 200 mg con cada dosis de inhibidor de levodopa/dopa-descarboxilasa. La dosis máxima recomendada es de 200 mg diez veces al día, es decir, 2,000 mg de entacapona.

La entacapona potencia los efectos de la levodopa.

Por consiguiente, para reducir los efectos adversos dopaminérgicos relacionados a la levodopa, por ejemplo, discinecias, náusea, vómitos y alucinaciones, suele ser necesario ajustar la dosis de levodopa durante los primeros días o semanas posteriores al inicio del tratamiento con entacapona.

La dosis diaria de levodopa debe ser reducida aproximadamente 10-30% mediante la ampliación de los intervalos de administración y/o disminución de la cantidad de levodopa por dosis, de acuerdo con las condiciones clínicas del paciente.

La entacapona aumenta la biodisponibilidad de la levodopa 5-10% más en los preparados convencionales de levodopa/benserazida que en los de levodopa/carbidopa.

Así pues, los pacientes bajo tratamiento con las preparaciones usuales de levodopa/benserazida posiblemente necesiten una mayor reducción de su dosis de levodopa al inicio de la administración de entacapona.

Si se discontinúa el tratamiento con entacapona, es necesario ajustar la dosis de los demás tratamientos antiparkinsonianos, especialmente de levodopa, a fin de lograr un adecuado nivel de control de los síntomas del Parkinson.

La insuficiencia renal no afecta la farmacocinética de entacapona, por lo que no hay necesidad de ajustar la dosis.

En los pacientes que estén siendo tratados con diálisis, se podrá considerar la posibilidad de ampliar el intervalo posológico.

Ancianos: No es necesario efectuar ningún ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Niños: Debido a que no se han estudiado los efectos de entacapona en pacientes menores de 18 años, no se recomienda el uso del medicamento en pacientes de este rango de edad.

No se han reportado casos de sobredosificación con entacapona. La dosis máxima de entacapona administrada en humanos ha sido de 2,400 mg diarios.

El manejo de la sobredosificación aguda es sintomático.

Venta al público: Caja y frasco con de 30, 60, 100 grageas de 200 mg.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se administre durante el embarazo.
El empleo de este medicamento durante el
embarazo queda bajo la responsabilidad del médico.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V., Calzada de Tlalpan No. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120. Tel.: 5420-8685, en el Interior de la República 01 800 718-5459.

Hecho en Finlandia por:

Orion Corporation

Para:

Novartis Pharma AG

Distribuido en México por:

Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 131M99, SSA IV

LEAR-07350122070061/RM2007

BPI: 13-Jul-05 NPI: 03-Mar-06