SOLUCIÓN INYECTABLE:

Acetato de caspofungina
equivalente a        50 mg y 70 mg
de caspofungina

CANCIDAS está indicado para:

Tratamiento empírico de presuntas infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos febriles.

Tratamiento de candidiasis invasiva, incluyendo candidemia, en pacientes neutropénicos o no neutropénicos.

Tratamiento de candidiasis esofágica.

Tratamiento de candidiasis orofaríngea.

Tratamiento de aspergilosis invasiva en los pacientes que no responden o tienen intolerancia a otros tratamientos.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La absorción gastrointestinal no tiene importancia, pues el acetato de caspofungina se administra por vía intravenosa.

Distribución: Tras la administración intravenosa de una sola dosis en el transcurso de una hora, la concentración plasmática de caspofungina va disminuyendo de manera polifásica. Inmediatamente después de la administración hay una corta fase a, seguida por una fase ß con una semivida de nueve a once horas que caracteriza gran parte de la curva y muestra una clara tendencia lineal logarítmica
de las 6 a las 48 horas siguientes a la administración, durante las cuales la concentración plasmática disminuye en orden de su magnitud. También ocurre una fase g (semivida de 40-50 horas). El mecanismo dominante en la depuración plasmática de la caspofungina es la distribución, no la excreción o la biotransformación.
La caspofungina se une extensamente (97% aproximadamente) a la albúmina, y su distribución en los eritrocitos es mínima. Los resultados del balance de masas mostraron que aproximadamente 92% del acetato de caspofungina radiactivo administrado fue distribuido a los tejidos por 36 a 48 horas después de una dosis única de 70 mg. Durante las 30 horas siguientes a la administración hay poca excreción o biotransformación de la caspofungina.

Metabolismo: La caspofungina es metabolizada lentamente por hidrólisis y N-acetilación. También se degrada espontáneamente a un compuesto peptídico de anillo abierto. Posteriormente (³ 5 días después de la administración de una dosis única de [H³]acetato de cas-
pofungina) hay un bajo nivel de enlace covalente del marcador radiactivo en el plasma (£ 7 picomoles por mg de proteína, o £ 1.3% de la dosis administrada), que puede ser debido a dos compuestos intermedios reactivos que se forman durante la degradación química de caspofungina. El metabolismo adicional incluye la transformación por hidrólisis en sus aminoácidos constituyentes y sus derivados, que incluyen dihidroxihomotirosina y N-acetil-dihidroxihomotirosina. Estos dos derivados de la tirosina se encuentran únicamente en la orina, lo cual sugiere que sufren una rápida depuración renal.

Eliminación: Se realizaron dos estudios farmacocinéticos con una dosis única marcada con un isótopo radiactivo. En uno de ellos se tomaron muestras del plasma, de la orina y de las heces durante 27 días, y en otro se tomaron muestras de plasma durante 6 meses. Se recuperó 75% aproximadamente de la radiactividad (41% en la orina y 34% en las heces). Las concentraciones plasmáticas de radiactividad y de caspofungina fueron similares durante las primeras 24 a 48 horas siguientes a su administración y después las concentraciones del medicamento disminuyeron más rápidamente. En el plasma, las concentraciones de caspofungina disminuyeron hasta menos del límite de cuantificación 6 a 8 días después de la administración de la dosis, mientras que el radioisótopo disminuyó hasta ese límite 22.3 semanas después de la administración.
Una pequeña cantidad de caspofungina (aproximadamente 1.4% de la dosis) se excreta sin cambio con la orina. La depuración renal del compuesto original es baja (aproximadamente 0.15 ml/min).

Características en los pacientes:

Sexo: Después de una dosis única de 70 mg, las concentraciones plasmáticas de caspofungina fueron similares durante el día 1 en los hombres y en las mujeres sanos. Después de 13 dosis diarias de 50 mg, en algunas mujeres la concentración plasmática de caspofungina fue aproximadamente 20% mayor que en los hombres.

Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de caspofungina después de una dosis única de
70 mg fueron aproximadamente 55% mayores en el ABC en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5-6) que en los testigos sanos. En un estudio con dosis múltiples durante 14 días (70 mg el día 1 y después 50 mg diarios), las concentraciones plasmáticas en los días 7 y 14 fueron ligeramente mayores (19 a 25% en el ABC) en los pacientes con insuficiencia hepática leve que en los testigos sanos.

Propiedades farmacodinámicas:

Actividad in vitro: Caspofungina es activa in vitro contra especies de Aspergillus (incluyendo Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus y Aspergillus candidus) y contra especies de Candida (incluyendo Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa y Candida tropicalis).

Las pruebas de sensibilidad se hicieron siguiendo una modificación de los métodos del National Committee for Clinical Laboratory Standards de Estados Unidos M38-A (para las especies de Aspergillus) y M27-A (para las especies de Candida). Aún no se han establecido métodos estandarizados para las pruebas de sensibilidad de los equinocandinos, y los resultados de los estudios de sensibilidad realizados no se correlacionan necesariamente con los resultados clínicos.

Actividad in vivo: Caspofungina fue activa cuando se administró por vía parenteral a animales inmunocompetentes o inmunodeficientes con infecciones diseminadas por Aspergillus y por Candida, en los que los puntos finales fueron la prolongación de la supervivencia de los animales infectados (Aspergillus y Candida) y la erradicación de los hongos de los órganos afectados (Candida). La caspofungina también fue activa en los animales inmunodeficientes con infección diseminada por C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae, C. parapsilosis o C. tropicalis, en los que el punto final fue la eliminación del hongo de los órganos afectados. En un modelo de infección pulmonar mortal por A. fumigatus en ratas, caspofungina fue sumamente activo en la prevención y el tratamiento de la aspergilosis pulmonar.

Resistencia cruzada: El acetato de caspofungina es activo contra cepas de Candida con resistencia intrínseca o adquirida al fluconazol, la amfotericina B o la flucitosina, en concordancia con sus diferentes mecanismos de acción.

Resistencia al medicamento: Durante el tratamiento con caspofungina se identificaron especies mutantes de Candida cuya sensibilidad a caspofungina había reducido. Los valores de la concentración mínima inhibitoria (CMI) no se utilizaron para predecir el desenlace clínico del tratamiento, debido a que no se ha establecido ninguna relación entre la CMI y el desenlace clínico. Se desconoce la influencia de esos hechos en el resultado clínico. No se han realizado estudios in vitro de desarrollo de resistencia a la caspofungina por las especies de Aspergillus. En experiencia clínica limitada, no se ha observado resistencia al medicamento en pacientes con aspergilosis invasiva. Se desconoce la incidencia de resistencia al medicamento en varios aislados clínicos de Candida y Aspergillus.

Interacciones con otros medicamentos: Los estudios in vitro e in vivo del acetato de caspofungina en combinación con amfotericina B no revelan ningún antagonismo en la actividad antimicótica contra A. fumigatus o C. albicans. Los resultados de estudios in vitro sugieren que hubo algunos indicios de actividad aditiva, indiferente o sinérgica contra A. fumigatus y de actividad aditiva o indiferente contra C. albicans. Se desconoce la importancia clínica de esos resultados.

CANCIDAS está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto.

El empleo concomitante de CANCIDAS y ciclosporina ha sido evaluado en voluntarios sanos y en pacientes. Algunos sujetos sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina al mismo tiempo que caspofungina presentaron aumentos pasajeros de la alanina-transaminasa (ALAT) y de la aspartato-transaminasa (ASAT) al triple o menos del límite normal superior, que cesaron al suspender la administración de esos medicamentos.

También aumentó 35% aproximadamente el área bajo la curva de concentración de caspofungina; las concentraciones sanguíneas de ciclosporina no cambiaron. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial con CANCIDAS y ciclosporina de 1 a 290 días (promedio 17.5 días), no se observaron reacciones secundarias hepáticas severas. Como se esperaba, en los pacientes con trasplantes de células alogénicas hematopoyéticas o trasplantes de órganos, las anormalidades en enzimas hepáticas ocurrieron normalmente; sin embargo, ningún paciente tuvo aumentos en ALAT que se consideraran relacionadas con el medicamento. Incrementos en ASAT considerados como de posibilidad mínima relacionada al tratamiento con CANCIDAS y/o ciclosporina, ocurrieron en 5 pacientes, pero todos fueron menos de 3.6 veces del límite normal superior. Abandonos debido a anormalidades de laboratorio en enzimas hepáticas por cualquier causa, ocurrieron en 4 pacientes. De estos, 2 fueron considerados como posiblemente relacionados al tratamiento con CANCIDAS y/o ciclosporina, así como también a otras posibles causas. En los estudios prospectivos de aspergilosis invasiva y uso compasivo, 6 pacientes fueron tratados con CANCIDAS y ciclosporina de 2 a 56 días; ninguno de estos pacientes experimentaron incrementos en enzimas hepáticas. Estos datos sugieren que CANCIDAS puede ser usado en pacientes recibiendo ciclosporina, cuando los beneficios potenciales, superan los riesgos potenciales.

Empleo en niños: El acetato de caspofungina no ha sido estudiado en niños. No se recomienda emplearlo en pacientes menores de 18 años.

Empleo en pacientes de edad avanzada: La concentración plasmática de caspofungina fue ligeramente mayor (área bajo la curva aproximadamente 28% mayor) en hombres y mujeres sanos de edad avanzada (de 65 años o más) que en hombres sanos jóvenes. En pacientes que fueron tratados empíricamente o que tenían candidiasis invasiva se observó un efecto modesto similar en los de edad avanzada en comparación con los de menor edad. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes de edad avanzada (de 65 años o más).

Embarazo: No hay experiencia clínica en mujeres embarazadas. En ratas, a dosis tóxicas para las madres de
5 mg/kg/día, caspofungina disminuyó el peso corporal de los fetos y aumentó la incidencia de osificación incompleta del cráneo y del tronco y de costillas cervicales. Los estudios en animales han mostrado que caspofungina pasa a través de la barrera placentaria.

No se debe usar CANCIDAS durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario.

Madres lactantes: No se sabe si este medicamento es excretado con la leche. Por lo tanto, las madres que estén tomando CANCIDAS no deben amamantar.

En los estudios clínicos, 1,440 personas recibieron dosis únicas o múltiples de CANCIDAS: 564 pacientes neutropénicos febriles (estudio de tratamiento empírico), 125 pacientes con candidiasis invasiva, 285 pacientes con candidiasis esofágica y/o orofaríngea, 72 pacientes con aspergilosis invasiva y 394 personas en estudios de fase I.
En el estudio de tratamiento empírico los pacientes habían recibido quimioterapia por enfermedad maligna o habían sido sometidos a trasplante hematopoyético de célula madre. En los estudios que incluyeron pacientes con infección por Candida, la mayoría de ellos tenían trastornos subyacentes graves (como neoplasias malignas, cirugía mayor reciente, infección por VIH) que requerían tratamientos concomitantes con múltiples medicamentos. Muchos de los pacientes del estudio no comparativo sobre aspergilosis también estaban en situaciones médicas graves predisponentes (como trasplantes de médula ósea o de células madre, enfermedades sanguíneas malignas, tumores sólidos o trasplantes de órganos) que requerían tratamientos concomitantes con múltiples medicamentos.

Las anormalidades clínicas y de laboratorio relacionadas con el medicamento que se reportaron en el total de 989 pacientes tratados con CANCIDAS fueron típicamente leves y rara vez obligaron a suspender el tratamiento.

Comunes (> 1/100):

Generales: Fiebre, cefalea, dolor abdominal, dolor, escalofríos.

Gastrointestinales: Náusea, diarrea, vómito.

Hepáticas: Aumento de las enzimas hepáticas (ASAT, ALAT, fosfatasa alcalina) y de la bilirrubina directa y total).

Renales: Aumento de la creatinina sérica.

Sanguíneas: Anemia (disminución de hemoglobina y hematócrito).

Cardiacas: Taquicardia.

Vasculares periféricas: Flebitis/tromboflebitis, complicaciones en la vena utilizada para la administración, bochornos.

Cutáneas: Erupción, prurito, sudación.

Se han reportado posibles síntomas mediados por histamina, que incluyeron erupción, hinchazón de la cara, prurito, sensación de calor o broncospasmo. Se han reportado reacciones anafilácticas durante el tratamiento con CANCIDAS.

Experiencia posterior a la comercialización:

Se han reportado los siguientes efectos adversos posterior a la comercialización:

Hígado y vesícula biliar: raros casos de disfunción hepática.

Sistema cardiovascular: hinchazón y edema periférico.

Alteraciones de laboratorio: hipercalcemia.

Los estudios in vitro muestran que el acetato de caspofungina no inhibe ninguna enzima del sistema del citocromo P-450. En los estudios clínicos, la caspofungina no indujo el metabolismo de otros medicamentos por la enzima CYP3A4. La caspofungina no es un sustrato para la P-glucoproteína, y es un mal sustrato para las enzimas del citocromo P-450.

En dos estudios clínicos, la ciclosporina (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg) aumentó el área bajo la curva de concentración de caspofungina en aproximadamente 35%, debido probablemente a una disminución de la captación hepática de caspofungina. CANCIDAS no aumentó las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Cuando se administraron CANCIDAS y ciclosporina hubo aumentos pasajeros de la ALAT y la ASAT. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial con CANCIDAS y/o ciclosporina de 1 a 290 días (promedio 17.5 días), no se observaron reacciones secundarias hepáticas severas (véase Precauciones generales).

Los estudios clínicos en voluntarios sanos muestran que itraconazol, amfotericina B, micofenolato, nelfinavir y tacrolimus no alteran la farmacocinética de CANCIDAS. CANCIDAS no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética del itraconazol, amfotericina B, rifampina o del metabolito activo del micofenolato.

CANCIDAS disminuyó 26% la concentración sanguínea en 12 horas de tacrolimus (FK-506). Se recomienda vigilar las concentraciones de tacrolimus en la sangre y hacer los ajustes apropiados de su dosificación en los pacientes que reciben ambos medicamentos.

Los resultados de dos estudios clínicos sobre interacciones farmacológicas indican que la rifampina tanto induce como inhibe los procesos farmacocinéticos de la caspofungina, con inducción neta en el estado de equilibrio. En un estudio se coadministraron rifampina y caspofungina durante 14 días, desde el primer día. En el segundo estudio se administró la rifampina sola durante 14 días para que el efecto inductor llegara al estado de equilibrio, y después se coadministraron la rifampina y la caspofungina durante otros 14 días. Cuando el efecto inductor de la rifampina ya estaba en estado de equilibrio, hubo un pequeño cambio en el ABC de la caspofungina o en su concentración, al final de la administración, pero sus concentraciones mínimas disminuyeron 30% aproximadamente. Se demostró el efecto inhibidor de la rifampina cuando se inició la administración de ambos medicamentos el mismo día, y el día 1 hubo un aumento pasajero de las concentraciones plasmáticas de caspofungina (aumento del ABC de 60% aproximadamente). Ese efecto inhibidor no se vio cuando la caspofungina se añadió al tratamiento previo con rifampina y no hubo ningún aumento de las concentraciones de caspofungina. Además, los resultados de exámenes farmacocinéticos clínicos sugieren que la coadministración de otros inductores de la depuración de medicamentos (efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina) con CANCIDAS también puede ocasionar disminuciones clínicamente importantes de las concentraciones de caspofungina. Los datos disponibles sugieren que el mecanismo inducible que interviene en la depuración de la caspofungina es probablemente un proceso de captación y trasporte que de transformación metabólica. Por lo tanto, cuando se coadministra CANCIDAS con inductores de la depuración de medicamentos (como efavirenz, nevirapina, rifampina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina) se debe considerar usar una dosis diaria de 70 mg de CANCIDAS (véase Dosis y vía de administración).

Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento que se reportaron fueron disminución de la albúmina, disminución del potasio, hipomagnesemia, disminución de los leucocitos, aumento de los eosinófilos, disminución de las plaquetas, disminución de los neutrófilos, aumento de los eritrocitos en la orina, aumento del tiempo de tromboplastina parcial, disminución de las proteínas totales en el suero, aumento de las proteínas urinarias, aumento del tiempo de protrombina, disminución del sodio, aumento de los leucocitos en la orina y disminución del calcio.

Carcinogenicidad: No se han hecho estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogéni-
co de la caspofungina.

Mutagenicidad: El acetato de caspofungina no fue mutagénico ni genotóxico en los siguientes ensayos in vitro: ensayo de mutagénesis bacteriana (Ames) y en células de mamífero (fibroblastos pulmonares de hámster chino V79), prueba de rotura del filamento de ADN en hepatocitos de rata en elución alcalina, y ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino. Además, en la prueba cromosómica in vivo en médula ósea de ratón, el acetato de caspofungina no fue genotóxico a dosis de hasta 12.5 mg/kg por vía intravenosa.

Reproducción: Las ratas hembras que recibieron 0.5, 2 y 5 mg/kg/día de acetato de caspofungina por vía intravenosa durante 16 días antes de cohabitar con el macho, durante la cohabitación y hasta el día 7 del embarazo no mostraron ningún efecto relacionado con el medicamento en su conducta sexual, su fecundidad, su fertilidad ni la supervivencia de los embriones.

Las ratas machos tratadas con 0.5, 2 y 5 mg/kg/día (la mayor dosificación ensayada) durante 28 días antes del apareamiento no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad.

Desarrollo: En las ratas, la dosificación materna de 2 mg/kg/día no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo fetal. A una dosificación tóxica para las ratas preñadas de 5 mg/kg/día, que produjo concentraciones plasmáticas aproximadamente 1.5 veces mayores que las obtenidas en los humanos con 70 mg, la caspofungina disminuyó el peso corporal de los fetos y aumentó la incidencia de osificación incompleta del cráneo, del tronco y de costillas cervicales.

En un estudio de toxicidad por vía intravenosa en el que se administró acetato de caspofungina a conejas preñadas a dosificaciones de 1, 3 y 6 mg/kg/día en los días 7 a 20 del embarazo no hubo ningún cambio morfológico externo, visceral ni esquelético en los fetos. Por lo tanto, el nivel de dosificación sin efectos sobre el desarrollo fetal fue mayor de 6 mg/kg/día. El nivel de dosificación sin efecto tóxico para las madres (basándose en disminuciones mínimas del promedio de aumento de peso corporal y del consumo de alimentos) fue de 3 mg/kg/día.

Las conejas preñadas que recibieron 5 mg/kg/día tuvieron concentraciones plasmáticas aproximadamente 1.5 veces mayores que las obtenidas en los humanos con 70 mg.

En los estudios en animales el acetato de caspofungina pasó a través de la barrera placentaria.

Recomendaciones generales: CANCIDAS se debe administrar por venoclicis lenta en el transcurso de una hora aproximadamente.

Tratamiento empírico: Se debe administrar una sola dosis inicial de 70 mg el día 1, y después 50 mg diarios. La duración del tratamiento se debe basar en la respuesta clínica del paciente. El tratamiento empírico debe continuarse hasta la resolución de la neutropenia. Los pacientes a quienes se diagnostique infección fúngi-
ca deben ser tratados por un mínimo de 14 días; el tratamiento se debe continuar por al menos 7 días después de que se haya resuelto tanto la neutropenia como los síntomas clínicos. Si la dosis de 50 mg es bien tolerada pero no procura una respuesta clínica adecuada, la dosis diaria puede aumentarse a 70 mg. Aunque no se ha demostrado que aumente la eficacia con la dosis diaria de 70 mg, datos de seguridad limitados sugieren que aumentar la dosificación a 70 mg diarios es bien tolerado.

Candidiasis invasiva: Se debe administrar una sola dosis inicial de 70 mg el día 1, y después 50 mg diarios. La duración del tratamiento de la candidiasis invasiva debe depender de la respuesta clínica y microbiológi-
ca del paciente. En general, el tratamiento antimicótico debe continuar por lo menos durante 14 días después del último cultivo positivo.

En los pacientes con neutropenia persistente puede ser necesario prolongar el tratamiento hasta que cese la neutropenia.

Candidiasis esofágica y orofaríngea: Se deben administrar 50 mg diarios.

Aspergilosis invasiva: Se debe administrar una sola dosis inicial de 70 mg el día 1, y después 50 mg diarios. La duración del tratamiento se debe basar en la gravedad de la enfermedad subyacente, en la recuperación de la función inmunológica y en la respuesta clínica del paciente. Aunque no hay información que demuestre un aumento de la eficacia con dosis mayores, los datos de seguridad disponibles sugieren que se puede considerar aumentar la dosificación a 70 mg diarios en los pacientes que no responden y que hayan tolerado bien las dosis anteriores de CANCIDAS.

No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes de edad avanzada (de 65 años o más) ni según el sexo, la raza o la presencia de deterioro renal.

Si se administra CANCIDAS con los inductores metabólicos efavirenz, nevirapina, rifampina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina, se debe considerar usar una dosis diaria de 70 mg de CANCIDAS.

Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh 5-6) no es necesario ajustar la dosificación. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh 7-9) se recomienda administrar 35 mg diarios de CANCIDAS. Sin embargo, cuando sea recomendable se puede administrar la dosis inicial de 70 mg el día 1.

No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9).

Reconstitución de CANCIDAS: No se use ningún diluente que contenga dextrosa (a-D-glucosa), porque CANCIDAS no es estable en soluciones con dextrosa. No se mezcle ni se administre CANCIDAS con ningún otro medicamento, porque no hay datos acerca de la compatibilidad de CANCIDAS con otras sustancias, aditivos o medicamentos de administración intravenosa. Compruébese visualmente que la solución no contenga partículas y que no haya sufrido cambios de coloración.

Paso 1:

Reconstitución en los viales: Para reconstituir el medicamento en polvo, espérese a que el vial refrigerado de CANCIDAS llegue a la temperatura ambiente, y añádanse asépticamente 10.5 ml de agua inyectable estéril, agua bacteriostática inyectable con metilparabeno y propilparabeno, o agua bacteriostática inyectable con 0.9% de alcohol bencílico. La concentración del medicamento en la solución reconstituida será de 7 mg/ml en el frasco con 70 mg y de 5 mg/ml en el frasco con 50 mg.

El polvo compactado blanco o blanquecino se disolverá por completo. Agítese suavemente la solución hasta que esté transparente.

La solución reconstituida se debe examinar visualmente en busca de partículas o de cambios de color, y se puede conservar hasta por 24 horas a 25°C o menos.

Paso 2:

Adición de la solución reconstituida de CANCIDAS a la solución intravenosa del paciente: Los diluentes para las soluciones intravenosas finales son solución salina isotónica estéril o solución de Ringer lactosada. La solución intravenosa estándar se prepara añadiendo asépticamente la cantidad apropiada del medicamento reconstituido (como muestra la tabla siguiente) a una bolsa o frasco con 250 ml de solución intravenosa.

Se puede utilizar un volumen menor (100 ml) cuando sea médicamente necesario administrar dosis de 50 ó 35 mg diarios.

No se administre si la solución está turbia o tiene precipitados. Esa solución intravenosa se debe administrar antes de que pasen 24 horas si se conserva a 25°C o menos, o antes de que pasen 48 horas si se conserva en refrigeración a 2-8°C.

CANCIDAS se debe administrar por venoclisis lenta en el transcurso de una hora aproximadamente.

Preparación de las soluciones intravenosas
Dosis*	Volumen de la solución	Preparación típica	Volumen reducido
	reconstituida de CANCIDAS	Concentración final añadiendo	Concentración final añadiendo
	que se debe añadir a la	CANCIDAS reconstituido	CANCIDAS reconstituido
	bolsa o al frasco de	a 250 ml de solución	a 100 ml de solución
	solución intravenosa	intravenosa	intravenosa
70 mg	10 ml	0.27 mg/ml	No se recomienda
70 mg (de dos frascos
de 50 mg)**	14 ml	0.27 mg/ml	No se recomienda
50 mg	10 ml	0.19 mg/ml	0.45 mg/ml
35 mg en insuficiencia
hepática moderada
(de un frasco de 70 mg)	5 ml	0.14 mg/ml	0.33 mg/ml
35 mg en insuficiencia
hepática moderada
(de un frasco de 50 mg)	7 ml	0.14 mg/ml	0.33 mg/ml
* Para la reconstitución de CANCIDAS liofilizado, se deben usar 10.5 ml tanto en los frascos con 70 mg como en los de 50 mg.
**Si no se tienen frascos con 70 mg, se puede preparar la dosis de 70 mg con dos frascos de 50 mg.

La mayor dosis utilizada en los estudios clínicos fue de 210 mg administrados como dosis única a seis sujetos sanos, y fue generalmente bien tolerada. Además, se administraron 100 mg diarios de caspofungina durante 21 días a 15 sujetos sanos, y también fue generalmente bien tolerada. La caspofungina no es dializable.

CANCIDAS se presenta en viales de 50 y 70 mg.

Conservación de los frascos no abiertos: Los frascos con el polvo compactado se deben conservar entre 2° y 8°C.

Conservación de CANCIDAS reconstituido en los frascos: CANCIDAS ya reconstituido se puede conservar a 25°C o menos durante 24 horas antes de preparar la solución intravenosa para el paciente.

Conservación del producto ya diluido para la administración intravenosa: La solución final en la bolsa o el frasco para venoclisis se puede conservar durante 24 horas a 25°C o menos, o durante 48 horas en refrigeración a 2-8°C.

Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.

Merck Sharp & Dohme de México,
S. A. de C. V.

CANCIDAS es marca registrada de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

WPC-CAN-IV-042004

Reg. Núm. 555M2000, SSA

BEAR-06330022070242/RM2007

Estudios clínicos:

Tratamiento empírico en pacientes neutropénicos febriles: Un estudio multicéntrico, doble-ciego, incluyó 1,111 pacientes neutropénicos febriles que fueron distribuidos al azar a tratamiento con dosis diarias de CANCIDAS (50 mg/día después de una dosis de carga de 70 mg el primer día) o con AmBisome^®* (amfoterici-
na B liposomal inyectable, 3.0 mg/kg/día. Los pacientes elegibles habían recibido quimioterapia para el tratamiento de cáncer o habían sido sometidos a transplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y habían presentado neutropenia (< 500 cels/mm³ por 96 horas) y fiebre (³ 38°C) que no había respondido a tratamiento antimicrobiano. Cualquier paciente en el que se hubiera demostrado infección fúngica fue excluido de participar en el estudio.

Los pacientes deberían ser tratados hasta la resolución de la neutropenia, con una duración máxima del tratamiento de 28 días. Sin embargo, los pacientes en los que se hubiera demostrado infección fúngica podían ser tratados por un tiempo mayor.

Si el medicamento era bien tolerado, pero el paciente presentaba fiebre persistente y su condición clínica se deterioraba después de 5 días de tratamiento, la dosis de los medicamentos del estudio podía incrementarse a 70 mg/día para CANCIDAS (13.3% de los pacientes tratados) o a 5.0 mg/kg/día para AmBisome (14.3% de los pacientes tratados).

Los pacientes fueron estratificados con base en la categoría de riesgo (los pacientes con alto riesgo habían sido sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico o habían recaído de leucemia aguda) y en la posibilidad de haber recibido profilaxis antifúngica previa.

El porcentaje de los pacientes en el estrato con alto riesgo al ingresar al estudio fue de 26.6% para el grupo de CANCIDAS y 22.9% para el grupo de AmBisome. En ambos grupos un porcentaje similar había recibido profilaxis antifúngica previa.

Los diagnósticos más frecuentes fueron leucemia mielógena, leucemia linfocítica aguda y linfoma no Hodgkin.

Los pacientes que cumplieron con los criterios de ingreso al estudio y que recibieron cuando menos una dosis del medicamento del estudio fueron incluidos en la población del análisis de intención de tratar modificado (IDTM) (556 tratados con CANCIDAS y 539 tratados con AmBisome).

La respuesta favorable total requería satisfacer cada uno de los siguientes cinco criterios: 1) tratamiento exitoso de cualquier infección fúngica inicial, 2) ausencia de infecciones fúngicas a pesar del tratamiento durante la administración del medicamento del estudio o dentro de los 7 días siguientes después de completar el tratamiento del estudio, 3) supervivencia por 7 días después de completar el tratamiento del estudio, 4) ausencia de abandono del estudio debido a toxicidad relacionada al medicamento o falta de eficacia, y 5) resolución de la fiebre durante el periodo de neutropenia.

Un papel independiente de expertos adjudicó datos ciegos de todos los pacientes que se identificaron como con sospecha de infección fúngica invasiva. El panel evaluó la presencia de infección fúngica invasiva, momento de su aparición (inicial o a pesar del tratamiento), patógeno causal y, para las infecciones iniciales, respuesta al tratamiento del estudio.

Las únicas infecciones fúngicas que se consideraron como presentes para propósito del análisis estadístico fueron aquellas clasificadas por el panel de expertos ya fuera como probable o como probada.

Aproximadamente en 5% de los pacientes se encontraron infecciones fúngicas iniciales, de las cuales la mayoría eran causadas por especies de Aspergillus o Candida.

La proporción de pacientes en el análisis IDTM con respuesta favorable y la proporción de pacientes en el análisis IDTM con respuesta favorable a los criterios individuales se muestran en la tabla 1.

Tabla 1
Respuesta favorable en pacientes
con fiebre persistente y neutropenia
	CANCIDAS*	AmBisome*	% diferencia
			(intervalo de
			confianza)**
Número de
pacientes
(intención
de tratar
modificada)	556	539
Respuesta
favorable total	190 (33.9%)	181 (33.7%)	0.2 (-5.6, 6.0)
Tratamiento
exitoso de
cualquier
infección	14/27	jul-27	25.9
fúngica inicial	(51.9%)	(25.9%)	(0.9, 51.0)†
Ausencia de
infección
fúngica a pesar
del tratamiento	527 (94.8%)	515 (95.5%)	-0.8 (-3.3, 1.8)
Supervivencia
7 días después
de terminar el
tratamiento	515 (92.6%)	481 (89.2%)	3.4 (0.0, 6.8)
Ausencia
de abandono
por toxicidad
o falta de
eficacia	499 (89.7%)	461 (85.5%	4.2 (0.3, 8.1)†
Resolución
de la fiebre
durante la
neutropenia	229 (41.2%)	223 (41.4%)	-0.2 (-6.0, 5.6)

* CANCIDAS: 70 mg el día 1, posteriormente 50 mg diarios por el resto del tratamiento (dosis diaria incrementada a 70 mg en 73 pacientes).

  AmBisome: 3.0 mg/kg/día (dosis diaria incrementada a 5.0 mg/kg en 74 pacientes).

**         Respuesta total: estimación de % de diferencia ajustada por es-
tratos y expresada como CANCIDAS-AmBisome (95.2% IC); Crite-
rios individuales: % diferencia calculada de CANCIDAS-AmBisome (95% IC).

† Diferencia estadísticamente significativa.

Con base en las tasas de respuesta favorables totales, CANCIDAS fue tan efectivo como AmBisome en el tratamiento empírico de neutropenia febril persistente. CANCIDAS tuvo tasas de respuesta favorables significativamente más altas que AmBisome para los siguientes criterios: tratamiento exitoso de cualquier infección fúngica inicial (CANCIDAS 51.9%, AmBisome 25.9%) y ausencia de abandono prematuro del estudio debido a toxicidad o ausencia de eficacia (CANCIDAS 89.7%, AmBisome 85.5%).

CANCIDAS fue comparable a AmBisome para los otros criterios (ausencia de infección fúngica a pesar del tratamiento, supervivencia por 7 días después del fin del tratamiento y resolución de la fiebre durante el episodio de neutropenia).

Las tasas de respuesta favorables totales fueron comparables en pacientes con alto riesgo (CANCIDAS 43.2%, AmBisome 37.7%) y en pacientes con bajo riesgo (CANCIDAS 31.0%, AmBisome 32.4%). Las tasas también fueron comparables en pacientes que habían recibido profilaxis antifúngica previa (CANCIDAS 33.5%, AmBisome 32.9%) y en aquellos que no la habían recibido (CANCIDAS 35.0%, AmBisome 34.5%).

La mayoría de las infecciones iniciales se debieron a especies de Aspergillus o Candida. Las tasas de respuesta a CANCIDAS y AmBisome de las infecciones iniciales causadas por especies de Aspergillus fueron, respectivamente, 41.7% (5/12) y 8.3% (1/12), y por especies de Candida fueron 66.7% (8/12) y 41.7% (5/12).

Candidiasis invasiva: En un estudio de fase III doble-ciego y con distribución al azar, los pacientes con diagnóstico comprobado de candidiasis invasiva recibieron dosis diarias de CANCIDAS (50 mg diarios después de una dosis de ataque de 70 mg el día 1) o de desoxicolato de amfotericina B (0.6 a 0.7 mg/kg/día los pacientes no neutropénicos, y 0.7 a 1.0 mg/kg/día los neutropénicos). Se estratificó a los pacientes según tuvieran o no neutropenia y según su puntuación APACHE II (siglas en inglés de Evaluación Fisiológica Aguda y de la Salud Crónica).

Los pacientes que cumplían todos los criterios de inclusión y recibieron una o más dosis del medicamento intravenoso en estudio, fueron incluidos en el análisis primario (intención de tratar) que se realizó al final del estudio.

Un análisis predefinido para apoyar el análisis de intención de tratar, incluyó los pacientes que satisficieron los criterios de inclusión, recibieron el tratamiento intravenoso en estudio durante cinco días o más y tuvieron una evaluación completa de la eficacia al final del tratamiento.

Para considerar favorable una respuesta era necesario que hubieran desaparecido tanto los síntomas como los signos microbiológicos de la infección por Candida.

De los 239 pacientes que ingresaron al estudio, 224 (109 tratados con CANCIDAS y 115 tratados con amfotericina B) satisficieron los criterios de inclusión en el análisis de intención de tratar. Los diagnósticos más frecuentes fueron candidemia (83%) y peritonitis por Candida (10%). La mayoría de las infecciones eran causadas por C. albicans (45%), seguidas por C. parapsilosis (19%), C. tropicalis (16%), C. glabrata (11%) y C. krusei (2%).

La tabla 2 muestra los porcentajes de respuestas favorables al final del tratamiento intravenoso en estudio.

Tabla 2
Porcentajes de respuestas favorables al tratamiento por vía intravenosa en los pacientes con
candidiasis  invasora
	CANCIDAS 50 mg*	Amfotericina B	Diferencia (%) después del
	% (rf/a**) [IC 95%]	% (rf/a) [IC 95%]	ajuste por estratos [IC 95.6%]
Análisis según el tratamiento	73.4% (80/109)	61.7% (71/115)	12.7%
intentado (modificado)	[65.1, 81.7]	[52.8, 70.7]	[-0.7, 26.0]
Análisis de los	80.7% (71/88)	64.9% (63/97)	15.4%
pacientes evaluables	[72.4, 89.0]	[55.4, 74.5]	[1.1, 29.7]

IC = Intervalo de confianza.

* Los pacientes recibieron 70 mg de CANCIDAS el día 1, y después 50 mg diarios durante el resto del estudio.

**         rf/a = Número de pacientes con respuesta favorable al final del tratamiento intravenoso/número de pacientes incluidos en el análisis.

En los pacientes neutropénicos, los porcentajes de respuestas favorables al final del tratamiento intravenoso en estudio fueron similares en el grupo de CANCIDAS y de la amfotericina B: 50% (7/14) y 40% (4/10), respectivamente. También fueron similares en los dos grupos entre los pacientes con puntuaciones APACHE II altas (> 20) al ingresar al estudio: 57.1% (12/21) con CANCIDAS y 43.5% (10/23) con la amfotericina B. Los porcentajes de respuestas fueron similares en todas las especies de Candida identificadas. En todos los demás puntos finales de eficacia (día 10 del tratamiento intravenoso, final de todo tratamiento antimicótico, seguimiento dos semanas después del tratamiento, y seguimiento seis a ocho semanas después del tratamiento), CANCIDAS fue tan eficaz como la amfotericina B. También fueron similares en los dos grupos de tratamiento la incidencia de recidivas y los porcentajes de supervivencia. En el análisis primario de la eficacia según el tratamiento intentado (modificado) al final del tratamiento intravenoso, CANCIDAS fue similar a la amfotericina B en el tratamiento de la candidiasis invasiva. En el análisis predefinido de la eficacia en los pacientes evaluables para apoyar el análisis según el tratamiento intentado (modificado), CANCIDAS fue estadísticamente superior a la amfotericina B al final del tratamiento intravenoso.

Candidemia: De los 224 pacientes del estudio sobre candidiasis invasiva que satisficieron los criterios de inclusión en el análisis según el tratamiento intentado (modificado), 186 (92 tratados con CANCIDAS y 94 tratados con amfotericina B) tenían candidemia. De ellos, 150 (71 tratados con CANCIDAS y 79 tratados con amfotericina B) satisficieron los criterios para su inclusión en el análisis de los pacientes evaluables.

La tabla 3 muestra los porcentajes de respuestas favorables al final del tratamiento intravenoso en estudio en los pacientes con candidemia.

Tabla 3
Porcentajes de respuestas favorables al tratamiento por
vía intravenosa en los pacientes con candidemia
	CANCIDAS 50 mg*	Amfotericina B	Diferencia (%) después del
	% (rf/a**) [IC 95%]	% (rf/a) [IC 95%]	ajuste por estratos [IC 95%]
Análisis de intención de tratar	71.7% (66/92)	62.8% (59/94)	10.0%
	[62.5, 81.0]	[52.9, 72.6]	[-4.5, 24.5]
Análisis de los	80.3% (57/71)	64.6% (51/79)	15.2%
pacientes evaluables	[71.0, 89.6]	[53.9, 75.2]	[-0.6, 31.0]

IC = Intervalo de confianza.

* Los pacientes recibieron 70 mg de CANCIDAS el día 1, y después 50 mg diarios durante el resto del estudio.

**         rf/a = Número de pacientes con respuesta favorable al final del tratamiento intravenoso/número de pacientes incluidos en el análisis.

Tanto en el análisis de intención de tratar y en el análisis de la eficacia en los pacientes evaluables, CANCIDAS fue similar a la amfotericina B en el tratamiento de la candidemia al final del tratamiento intravenoso en estudio.

Candidiasis esofágica: Se realizaron tres estudios comparativos para evaluar la eficacia de CANCIDAS en el tratamiento de candidiasis esofágica.

Un estudio comparó CANCIDAS con fluconazol I.V. Además, se realizaron dos estudios de rango de dosis que compararon diferentes dosis de CANCIDAS con amfotericina B.

En los tres estudios de candidiasis esofágica se incluyó un total de 393 pacientes (CANCIDAS, n = 222; fluconazol, n = 94; amfotericina B, n = 77).

En los tres estudios se requería que los pacientes tuvieran síntomas y candidiasis esofágica microbiológicamente confirmada, la mayoría de los pacientes tenía SIDA en estado avanzado (cuenta de células CD4 menor de 50 mm³).

La intensidad de la enfermedad se determinó por esofagoscopia (endoscopia).

En el estudio doble ciego, con distribución al azar, que comparó CANCIDAS 50 mg/día con fluconazol I.V.
200 mg/día en el tratamiento de candidiasis esofágica, los pacientes fueron tratados por 7 a 21 días. La clasificación de respuesta favorable en general requería tanto resolución completa de los síntomas como mejoría significativa en la endoscopia a los 5 a 7 días después de suspender el tratamiento en estudio.

La definición de respuesta endoscópica se determinó según la intensidad de la infección al inicio, utilizando una escala de cuatro grados y requería al menos una reducción de dos grados respecto a la calificación endoscópica inicial o reducción a grado cero en los pacientes que al inicio tuvieron una calificación de dos o menos. La proporción de pacientes con respuesta favorable en general con CANCIDAS fue comparable a la proporción observa-
da con fluconazol (81.5 y 85.1%, respectivamente). La proporción de pacientes con respuesta favorable de los síntomas también fue comparable (90.1% con CANCIDAS y 89.4% con fluconazol).

Además, la proporción de pacientes con respuesta endoscópica favorable también fue comparable (85.2 y 86.2%, para CANCIDAS y fluconazol, respectivamente).

Dos estudios doble ciego que compararon rangos de dosis evaluaron CANCIDAS 35, 50 y 75 mg/día con
0.5 mg/kg/día de amfotericina B. La proporción de pacientes con respuesta favorable en general en el grupo que recibió CANCIDAS 50 mg/día fue 34/46 (73.9%) en el estudio 1, y 18/20 (90%) en el estudio 2; la propor-
ción de pacientes con amfotericina B con respuesta favorable en general fue 34/54 (63.0%) en el estudio 1 y 14/23 (60.9%) en el estudio 2.

Las dosis de CANCIDAS superiores a 50 mg/día no proporcionaron beneficios adicionales en el tratamiento de la candidiasis esofágica.

Candidiasis orofaríngea: La evidencia que apoya la eficacia de CANCIDAS en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea se obtiene de los dos grupos de pacientes incluidos en los tres estudios comparativos mencionados anteriormente.

El primer grupo, derivado de los pacientes de esos estudios comparativos, tenía tanto enfermedad orofaríngea como esofágica (n = 173), el segundo grupo sólo tenía enfermedad orofaríngea (n = 52).

La respuesta favorable fue definida como resolución completa de todos los síntomas de enfermedad orofaríngea y de todas las lesiones orofaríngeas visibles.

De los cincuenta y dos pacientes que sólo tenían enfermedad orofaríngea y que fueron tratados durante 7 a 10 días, 14 de ellos recibieron la dosis recomendada de CANCIDAS de 50 mg/día. Los porcentajes de respuesta favorable fueron 92.9% (13/14) para CANCIDAS y 66.7% (8/12) para amfotericina B (0.5 mg/kg/día).

Los resultados de pacientes con enfermedad orofaríngea y esofágica proporcionaron evidencia adicional de que CANCIDAS (50 mg/día; n = 67) es eficaz en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea con resultados comparables a amfotericina B o fluconazol.

Las dosis de CANCIDAS superiores a 50 mg/día no proporcionaron beneficios adicionales en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea.

Aspergilosis invasiva: Se hizo un estudio abierto no comparativo para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de CANCIDAS en 69 pacientes de 18 a 80 años con aspergilosis invasiva que anteriormente habían sido refractarios a otros tratamientos antimicóticos o no los habían tolerado.

Se consideraron casos refractarios aquéllos en los que la enfermedad había progresado o no había mejorado a pesar del tratamiento durante siete días o más con amfotericina B, formulaciones de amfotericina B con lípidos, itraconazol, o un azol en investigación reportado como activo contra Aspergillus. La intolerancia al tratamien-
to anterior se definió como el aumento de la creatinina al doble o a 2.5 mg/dl o más durante el tratamiento, otras reacciones agudas, o toxicidad relacionada con la administración intravenosa.

Para ser incluidos en el estudio los pacientes con enfermedad pulmonar debían tener aspergilosis invasiva confirmada (estudio histopatológico o cultivo positivos del tejido obtenido por un procedimiento invasor) o probable (signos radiográficos o tomográficos positivos y cultivo positivo de lavado broncopulmonar o de esputo, galactomanano en el ensayo con inmunosorbente ligado a enzima [Elisa] y/o reacción en cadena de la polimerasa).

Los pacientes con enfermedad extrapulmonar tenían que tener aspergilosis invasiva comprobada.

Esas definiciones se establecieron de acuerdo con los criterios del Grupo de Estudio de las Micosis.¹ Los pacientes recibieron una dosis inicial de CANCIDAS de 70 mg y después 50 mg diarios. El promedio de duración del tratamiento fue de 31.1 días, con un rango de 1 a 162 días.

Un panel independiente de expertos evaluó los datos de los pacientes, incluyendo el diagnóstico de aspergilosis invasiva, la respuesta y la tolerabilidad a los tratamientos antimicóticos anteriores, el curso del tratamiento con CANCIDAS y el resultado clínico.

Se definió como respuesta favorable la resolución total (respuesta completa) o la mejoría clínica significativa (respuesta parcial) de todos los signos y síntomas y los signos radiográficos atribuibles a la enfermedad. La enfermedad estable, no progresiva, se consideró como respuesta desfavorable.

De los 69 pacientes inscritos en el estudio, 63 satisficieron los criterios diagnósticos de inclusión y tuvieron datos sobre el resultado, y 52 de ellos recibieron el tratamiento durante más de siete días.

Cincuenta y tres (84%) habían sido refractarios al tratamiento antifúngico anterior y 10 (16%) no lo habían tolerado. Cuarenta y cinco pacientes tenían aspergilosis pulmonar y 18 aspergilosis extrapulmonar.

Las condiciones subyacentes eran enfermedad hematológica maligna (n = 24), trasplante homólogo de médula ósea o de células madre (n = 18), trasplante de órganos (n = 8), tumores sólidos (n = 3) u otras (n = 10).

Todos los pacientes recibieron tratamientos concomitantes para sus enfermedades subyacentes; 18 pacientes recibieron tacrolimus, además de CANCIDAS y ocho de ellos recibieron también micofenolato de mofetilo.

En total, el panel de expertos determinó que tuvieron una respuesta favorable 41% (26/63) de los pacientes que recibieron por lo menos una dosis de CANCIDAS y 50% (26/52) de los que recibieron CANCIDAS durante más de siete días.

El porcentaje de respuestas favorables fue de 36% (19/53) en los pacientes que fueron refractarios a los tratamientos anteriores, 70% (7/10) en los que no los toleraron, 47% (21/45) en los que tenían aspergilosis pulmonar y 28% (5/18) en los que tenían aspergilosis extrapulmonar.

Entre los pacientes con enfermedad extrapulmonar, dos de los ocho pacientes que también tenían enfermedad posible, probable o definitiva del sistema nervioso central tuvieron una respuesta favorable.

También se hizo una revisión de los expedientes médi­cos de 206 pacientes con aspergilosis invasiva, para evaluar la respuesta a los tratamientos estándares (no en investigación).

En esa revisión, las características de los pacientes y los factores de riesgo importantes fueron similares a los de los pacientes del estudio abierto no comparativo descrito antes, y se emplearon las mismas definiciones rigurosas del diagnóstico y del resultado.

Para ser incluidos en el estudio, los pacientes tenían que haber tenido aspergilosis invasiva y haber recibido tratamiento antimicótico estándar durante siete días por lo menos. El porcentaje de respuestas favora-
bles al tratamiento estándar en ese estudio retrospectivo de control fue de 17% (35/206), en comparación con 41% (26/63) con CANCIDAS en el estudio abierto no comparativo. Los resultados de los análisis de variables múltiples demostraron una proporción de probabilidades mayor de 3 a favor de CANCIDAS, con un intervalo de confianza de 95% excluyendo 1, lo cual sugiere un beneficio del tratamiento con CANCIDAS.