Cada GRAGEA contiene:

Fumarato de
bisoprolol         1.25, 2.50, 3.75, 5.0, 7.5 y 10 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

CONCOR constituye en la actualidad, el antagonista adrenérgico beta con mayor cardioselectividad, cuyas indicaciones incluyen el control de la hipertensión arterial, el manejo de la cardiopatía isquémica como la angina clásica de esfuerzo y algunos tipos de arritmias cardiacas como la taquicardia sinusal y la fibrilación auricular.

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable de moderada a severa, con función ventricular sistólica reducida, en asociación con inhibidores de la ECA y diuréticos y, opcionalmente, glucósidos cardiacos.

Bisoprolol es un bloqueador de los receptores beta 1 adrenérgicos altamente selectivo, desprovisto de actividad estimuladora y de efecto estabilizador de membrana relevante. Presenta escasa afinidad por los receptores beta 2 de la musculatura lisa bronquial y vascular, así como por los receptores beta 2 implicados en la regulación metabólica. Por ello, no es de esperar que bisoprolol afecte las resistencias aéreas ni los efectos metabólicos mediados por receptores beta 2. La selectividad beta 1 de bisoprolol se mantiene a dosis superiores de las terapéuticamente recomendadas. Bisoprolol no presenta un efecto inotrópico negativo pronunciado.

En los estudios en insuficiencia cardiaca (CIBIS I y CIBIS II), en los que se administró bisoprolol conjuntamente con diuréticos e inhibidores de la ECA, se observó un efecto beneficioso en la supervivencia: mientras que en el primer estudio CIBIS se demostró una reducción de la mortalidad no significativa (16.6% en el grupo con bisoprolol versus 20.9% en el grupo placebo), en el estudio CIBIS II se ha demostrado una reducción muy significativa en todas las causas de mortalidad (11.8% en el grupo bisoprolol vs 17.3% en el grupo placebo, disminución relativa 34%) en pacientes NYHA III-IV con función sistólica ventricular izquierda deteriorada (fracción de eyección 35%, basado en ecocardiografía). Se ha observado una reducción clara de muerte súbita (3.6% vs 6.3%, disminución relativa de 44%), así como un número reducido de descompensaciones de la enfermedad que necesitaron hospitalización (12% vs 17.6%, disminución relativa 36%). Finalmente, se ha demostrado una mejora significativa del status funcional según la clasificación NYHA. Durante el inicio del tratamiento y fase de aumento gradual de la posología, se observaron algunos casos de bradicardia, hipotensión y descompensación aguda, aunque no fueron más frecuentes que en el grupo placebo. La cantidad de tratamientos descontinuados fue similar en el grupo bisoprolol y en el grupo placebo, con sólo 15%. Tras su administración aguda en pacientes afectos de enfermedad coronaria sin insuficiencia cardiaca, bisoprolol reduce la frecuencia cardiaca y el volumen minuto, y por tanto, el gasto cardiaco. En la administración crónica disminuye la resistencia vascular periférica que se ve aumentada al inicio.

El mecanismo de la acción antihipertensiva del bisoprolol no ha sido establecido completamente; sin embargo, algunos factores posiblemente involucrados incluyen disminución del gasto cardiaco, inhibición de la liberación de renina y disminución del reflujo simpático proveniente de los centros vasomotores del sistema nervioso central.

Bisoprolol presenta una biodisponibilidad de 90% tras su administración oral. Aproximadamente, 30% de biso­prolol se encuentra unido a las proteínas plasmáticas.

El volumen de distribución es de 3.5 l/kg. La depuración total es de aproximadamente 15 l/h. La vida media plasmática es de 10-12 horas, lo que proporciona un ­efecto de 24 horas tras dosis única diaria. Bisoprolol se excreta en la misma proporción por dos vías. La mitad (50%) se metaboliza en el hígado, dando lugar a metabolitos inactivos que serán excretados por los riñones. La otra mitad (50%) se excreta por los riñones de forma inalterada. Dado que la eliminación tiene lugar en la misma proporción en hígado y riñones, no suele requerirse un ajuste de dosificación en pacientes con insuficiencia renal o función hepática deteriorada.

No se ha estudiado la farma­cocinética en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable y con función hepática o renal deterioradas. La cinética de bisoprolol es lineal e independiente de la edad. Los niveles plasmáticos de bisoprolol en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable (NYHA grado III) son mayores y la vida media se prolonga en comparación con los valores de los voluntarios sanos.

La concentración plasmática máxima es de 64 ± 21 ng/ml a una dosis diaria de 10 mg y vida media de 17 ± 5 horas.

El bisoprolol está contraindicado en aquellos pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmu­la. Adicionalmente, no debe ser administrado en pacientes con choque cardiogénico, bloqueo auriculoventricular, marcada bradicardia sinusal o hipoglucemia.

Bisoprolol está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con:

Insuficiencia cardiaca aguda o durante los episodios de descompensación de la enfermedad que requiera de tratamiento inotrópico endovenoso.

Choque cardiogénico.

Bloqueo AV de segundo o tercer grado (sin marcapaso).

Síndrome del nodo sinusal.

Bloqueo auriculoventricular.

Bradicardia inferior a 60 lpm previa al inicio del tratamiento.

Hipotensión (presión arterial sistólica inferior a 100 mmHg).

Oclusión arterial periférica avanzada y síndrome de Raynaud.

Feocromocitoma no tratado.

Hipersensibilidad a bisoprolol.

Bisoprolol debe utilizarse con precaución en los casos siguientes:

Broncospasmo (asma bronquial, enfermedades respiratorias obstructivas).

Tratamiento con anestésicos por inhalación.

Diabetes mellitus con amplias fluctuaciones de la glucemia; ya que pueden enmascararse los síntomas de hipoglucemia.

Ayuno prolongado.

Acidosis metabólica.

Tratamientos de desensibilización en curso.

Bloqueo AV de primer grado.

Angina de Prinzmetal.

Enfermedad arterial periférica oclusiva (las molestias pueden verse acentuadas especialmente durante el inicio de la terapia).

No existe experiencia terapéutica con bisoprolol en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en relación con los siguientes estados y enfermedades:

Diabetes mellitus insulinodependiente.

Función renal deteriorada (creatinina sérica ? 300 mmol/l).

Función hepática deteriorada.

Su administración durante cirugías con anestesia puede ocasionar depresión de la función miocárdica.

Evitar el retiro abrupto del fármaco. Descontinuar gradualmente sobre un periodo de 1 a 2 semanas.

Se debe administrar con precaución en pacientes con enfermedad broncoespástica, diabetes mellitus, enfermedad hepática, hipertiroidismo, enfermedad vascular periférica y enfermedad renal.

Embarazo: Bisoprolol tiene ciertas acciones farmacológicas que pueden causar efectos perjudiciales en el embarazo y/o feto/recién nacido. En general, los bloqueadores beta adrenérgicos disminuyen la perfusión placentaria, lo que se ha asociado a retardos del creci­miento, muerte intrauterina, y aborto o parto prematuro. En alguna ocasión, el feto y el recién nacido pueden presentar reacciones adversas (por ejemplo, hipoglucemia y bradicardia).

Si el tratamiento con bloqueadores beta adrenérgicos es indispensable, entonces es preferible que sean bloqueadores adrenérgicos beta-1 selectivos. Bisoprolol no debe administrarse durante el embarazo a no ser que sea estrictamente necesario.

Si se considera imprescindible seguir el tratamiento con bisoprolol, deberá monitorizarse el flujo sanguíneo uteroplacentario y el crecimiento fetal.

Si se producen efectos perjudiciales durante el embarazo o en el feto, debe considerarse la posibilidad de seguir un tratamiento alternativo. El recién nacido deberá estar estrechamente bajo monitoreo. Generalmente, son de esperar síntomas de hipoglucemia y bradicardia durante los primeros 3 días.

Lactancia: Se desconoce si este fármaco se excreta por la leche humana. Por ello, no se recomienda la lactancia mientras se sigue tratamiento con bisoprolol.

Los efectos adversos relacionados con la administración de bisoprolol incluyen mareos, vértigo, cefalea, somnolencia, ansiedad, boca seca, bradicardia, extremidades frías, claudicación, hipotensión, disnea de esfuerzo, pesadillas, depresión y dermatitis.

En la siguiente tabla se reflejan los efectos adversos manifestados por 5% o más de los pacientes del estudio CIBIS II.

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Asociaciones no recomendadas:

Antagonistas del calcio: efectos negativos sobre la contractilidad, la conducción auriculoventricular y la presión arterial.

Clonidina: aumenta el riesgo de "hipertensión de rebote", así como una disminución exagerada de la frecuencia cardiaca y la conducción cardiaca.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (excepto IMAO-B): potencian el efecto hipotensor de los betabloqueadores e incrementan el riesgo de crisis hipertensivas.

Se debe tener precauciones con la utilización de:

Antiarrítmicos de clase I (por ejemplo, disopiramida, quinidina): pueden potenciarse sus efectos sobre el tiempo de conducción auricular y aumentar el efecto inotrópico negativo.

Antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona): puede potenciarse el efecto sobre el tiempo de conducción auricular.

Otros betabloqueadores, incluyendo gotas oculares, pueden presentar efectos aditivos.

Insulina y antidiabéticos orales: intensificación de los efectos de la hipoglucemia. El bloqueo de los receptores beta puede enmascarar síntomas de hipoglucemia.

Sustancias anestésicas: atenuación de la taquicardia refleja y aumento del riesgo de hipotensión. El bloqueo beta reduce el riesgo de arritmias durante el periodo de inducción anestésica y durante la intubación. El anestesista debe estar informado en los casos en que el paciente esté siendo tratado con bisoprolol.

Tener en cuenta la utilización de:

Digitálicos: disminución de la frecuencia cardiaca, aumento del tiempo de conducción auriculoven­tricular.

Sustancias inhibidoras de la prostaglandina sintetasa: disminución del efecto hipotensor.

Derivados de la ergotamina: empeoramiento de los trastornos circulatorios periféricos.

Simpaticomiméticos: combinados con bisoprolol, pueden reducir el efecto de las dos sustancias.

Para el tratamiento de reacciones alérgicas pueden ser necesarias dosis altas de epinefrina.

Antidepresivos tricíclicos, barbitúricos, fenotiazinas y otros fármacos antihipertensivos: aumentan el efecto hipotensor.

Rifampicina: ligera disminución de la vida media de eliminación de bisoprolol debida a inducción de enzimas metabolizadores hepáticos. Generalmente no se precisan ajustes de dosificación.

No se han reportado hasta la fecha.

Los datos preclínicos muestran que no existe un peligro especial en humanos y se basan en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad o carcinogénesis.

Al igual que otros betabloqueadores, bisoprolol administrado a altas dosis causó toxicidad materna (disminución de la ingesta de comida y reducción del peso corporal) y toxicidad embrio-fetal (incidencia elevada de resorciones, peso al nacer de la descendencia disminuido, desarrollo físico retardado), pero no fue teratogénico.

Oral.

Hipertensión: 5 a 10 mg diarios. Luego de 2 a 4 semanas, la dosis puede incrementarse hasta 20 mg por día.

Insuficiencia cardiaca: Los pacientes candidatos a tratamiento con bisoprolol deben presentar insuficiencia cardiaca crónica estable, no haber sufrido crisis agudas durante las últimas seis semanas y no haber precisado cambios significativos en el tratamiento de base de la enfermedad durante las últimas dos semanas. Previamente a la administración de bisoprolol, deben estar recibiendo tratamiento con inhibidores ECA (u otro vasodilatador en caso de intolerancia a inhibidores ECA) y diuréticos y, opcionalmente, glucósidos cardiacos.

Importante: El tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable con bisoprolol debe iniciarse de forma escalonada y gradual, siguiendo las fases que se describen a continuación:

– 1.25 mg una vez al día durante 1 semana. Si la tolerancia es buena se aumentará la dosis a

– 2.5 mg una vez al día durante 1 semana adicional. Si la tolerancia es buena se aumentará a

– 3.75 mg una vez al día durante 1 semana adicional. Si se tolera bien se aumentará a

– 5 mg una vez al día durante las siguientes 4 semanas. Si se tolera bien se aumentará a

– 7.5 mg una vez al día durante otras 4 semanas. Si se tolera bien se aumentará a

– 10 mg una vez al día, como terapia de manteni­miento.

Tras el inicio del tratamiento con 1.25 mg, los pacientes deberán controlarse durante un tiempo aproximado de 4 horas (especialmente en lo que hace referencia a la presión arterial, la frecuencia cardiaca, alteraciones de la conducción y signos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca).

La dosis máxima recomendada es de 10 mg una vez al día. La aparición de efectos adversos (bradicardia sintomática o hipotensión, síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca) pueden impedir que todos los pacientes sean tratados con la dosis máxima recomendada. En caso necesario, la dosis máxima alcanzada podrá disminuirse paulatinamente fase a fase. El tratamiento podrá interrumpirse en caso necesario y volverse a iniciar cuando se estime oportuno.

En casos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca se recomienda considerar la posibilidad de realizar ajustes en la dosificación del tratamiento concomitante de base (inhibidores ECA, diuréticos). El tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica con bisoprolol es, generalmente, un tratamiento a largo plazo.

El tratamiento con bisoprolol no debe interrumpirse de forma brusca, ya que podría provocarse un empeoramiento transitorio de la enfermedad.

Si es preciso interrumpir el tratamiento, la dosis debe reducirse paulatinamente, por ejemplo, reducir la dosis a la mitad durante 1 semana, y posteriormente , si es pre­ciso, reducir de nuevo la dosis a la mitad durante otra semana.

Las grageas de bisoprolol deben administrase por la mañana, antes, durante o después del desayuno. Deben ser ingeridas con un poco de líquido y no se deben masticar.

Insuficiencia renal o hepática: No se disponen de datos sobre la farmacocinética del bisoprol en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y con función hepática o renal deteriorada. Por lo tanto, los ajustes de posología graduales en estos pacientes debe efectuarse con mayor precaución.

Ancianos: Generalmente, no es necesario realizar ajustes de dosificación.

Los signos y síntomas esperados tras una sobredosis con un bloqueador adrenérgico beta incluyen bradicardia, hipoten­sión y letargia, mientras que con sobredosis severas pudiera observarse delirio, broncoespasmo, hipoglucemia, coma, convulsiones, insuficiencia cardiaca y paro respiratorio.

Si se sospecha de sobredosis con bisoprolol, la terapia deberá ser descontinuada y se deberá instaurar tratamiento de soporte.

No existe un antídoto específico para bisoprolol.

Caja con 15, 30 y 60 grageas de 1.25 mg, 2.5 mg, 3.75 mg, 5 mg, 7.5 mg y 10 mg.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Hecho en Alemania por:

Merck KGaA

Acondicionado y distribuido por:

MERCK, S. A. de C. V.

Reg Núm. 519M99, SSA

KEAR-03390702323/RM2003