Cada TABLETA contiene:

Lamivudina           150 mg

Zidovudina           300 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

COMBIVIR^® está indicado para el tratamiento de adultos y niños mayores de 12 años infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Farmacocinética:

Absorción: La lamivudina y la zidovudina se absorben bien en el intestino. La biodisponibilidad oral de la lamivudina en el adulto suele ser de entre el 80-85% y la de la zidovudina, entre el 60-70%.

Un estudio de bioequivalencia comparó COMBIVIR^® con las tabletas de 3TC^® de 150 mg y las de Retrovir^®-AZT^® de 300 mg, tomadas al mismo tiempo. También se investigó el efecto de los alimentos sobre la velocidad y el grado de absorción.

Se demostró que COMBIVIR^® es bioequivalente a las tabletas de 3TC^® de 150 mg y a las de Retrovir^®-AZT^® de 300 mg, cuando se administraron por separado a sujetos en ayuno.

Después de la administración oral de COMBIVIR^®, los valores de la Cmáx de la lamivudina y de la zidovudina (con un intervalo de confianza del 95%) fueron: 1.5 (1.3 a 1.8) µg/ml y 1.8 (1.5 a 2.2) µg/ml respectivamente.

Los valores promedio (rangos) del Tmáx para la lamivudina y la zidovudina fueron de 0.75 (0.50 a 2.00) horas y 0.50 (0.25 a 2.00) horas, respectivamente.

El grado de absorción de la lamivudina y zidovudina (área bajo la curva-ABC) y los cálculos de la vida media, después de la administración de COMBIVIR^® con alimentos fueron parecidos al compararse con los de sujetos en ayuno, si se retrasó la absorción (Cmáx, Tmáx); en consecuencia se concluyó que COMBIVIR^® puede administrarse con o sin los alimentos.

Distribución: Los estudios con lamivudina y zidovudina por vía intravenosa demostraron que el volumen promedio de distribución es de 1.3 y 1.6 l/kg respectivamente. La lamivudina presenta una farmacocinética lineal en la escala de dosis terapéuticas y una pobre fijación a la albúmina (< 36% de la albúmina sérica in vitro). La fijación de la zidovudina a las proteínas plasmáticas es del 34 al 38%. No se anticipan en consecuencia interacciones medicamentosas con COMBIVIR^®, por desplazamiento de la unión a las proteínas.

Los datos demuestran que la lamivudina y la zidovudina penetran al sistema nervioso central (SNC) y alcanzan al líquido cefalorraquídeo (LCR). Los promedios de las concentraciones de lamivudina y zidovudina en la relación LCR/plasma, a las 2 a 4 horas posteriores a su administración oral fueron de aproximadamente 0.12 y 0.5 respectivamente. Se desconoce el verdadero grado de penetración de la lamivudina o su relación con la eficacia clínica.

Metabolismo: El metabolismo de la lamivudina es una forma de menor eliminación. Se excreta principalmente por riñón en forma activa e inalterada.

La probabilidad de interacciones medicamentosas metabólicas con la lamivudina es baja debido al mínimo metabolismo hepático (5 al 10%) y a la pobre unión a las proteínas plasmáticas.

El 5’-glucurónido de zidovudina es su principal metabolito tanto en plasma como en la orina y representa aproximadamente 50 a 80% de la dosis administrada, que es eliminada por excreción renal. Después de la administración de zidovudina por vía intravenosa se ha identificado a la 3’-amino-3’-desoxitimidina (AMT) como uno de sus metabolitos.

Eliminación: La vida media de eliminación observada de la lamivudina es de 5 a 7 horas; su depuración sistémica media es aproximadamente 0.32 l/h/kg la eliminación es predominantemente renal (> 70%) a través del sistema de transporte orgánico de cationes.

En los estudios con zidovudina por vía intravenosa, la vida media plasmática terminal promedio fue de 1.1 hora y la depuración sistémica media fue de 1.6 l/h/kg. Se calcula que la depuración renal de la zidovudina es de 0.34 l/h/kg, indicando filtración glomerular y secreción tubular activa por los riñones.

Poblaciones de pacientes especiales:

Insuficiencia renal: Los estudios en estos pacientes muestran que la eliminación de la lamivudina es afectada por la insuficiencia renal, por disminución del aclaramiento renal. Se requiere reducción en la dosis cuando la depuración de creatinina es menor de 50 ml/min. Las concentraciones de lamivudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal avanzada.

Insuficiencia hepática: Existen algunos datos que indican que puede ocurrir acumulación de lamivudina en los pacientes cirróticos, por disminución de la tasa de glucuronidación. Puede necesitarse ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Pacientes seniles: Los perfiles farmacocinéticos de la zidovudina y la lamivudina no han sido estudiados en pacientes mayores de 65 años.

Embarazo: Las curvas farmacocinéticas de la zidovudina y de la lamivudina fueron similares a los de personas no embarazadas.

En humanos y consistente con el cruce placentario pasi­vo de la lamivudina, las concentraciones fetales séricas de lamivudina al nacimiento fueron similares a las del cordón umbilical y maternas. La zidovudina se midió en plasma y dio resultados similares a los observados con la lamivudina.

Farmacodinamia: Por su grupo farmacoterápico los ingredientes de COMBIVIR^® corresponden a los análogos nucléosidos, código ATC: J05 A F30.

Mecanismo de acción: La lamivudina y la zidovudina son inhibidores potentes y selectivos de los VIH -1 y VIH-2. Se ha demostrado que la lamivudina es fuertemente sinérgica en asociación con la zidovudina para inhibir la replicación del VIH en cultivos de células. Ambos fármacos son secuencialmente metabolizados por las cinasas intracelulares a 5’trifosfato.

El trifosfato de lamivudina y el trifosfato de zidovudina son sustratos inhibidores competitivos de la transcriptasa reversa del VIH. No obstante, su principal actividad antiviral tiene lugar a través de la incorporación de la forma monofosfato a la cadena del ADN viral, conduciendo a la terminación de la cadena. Los trifosfatos de lamivudina y de zidovudina tienen poca afinidad con las polimerasas del ADN de la célula huésped.

La lamivudina muestra in vitro baja citotoxicidad a los linfocitos de la sangre periférica, a los linfocitos establecidos y a la línea celular de los monocitosmacrófagos y a una gran variedad de células madre in vitro. La lamivudina en consecuencia tiene un elevado margen terapéutico.

Efectos farmacodinámicos: La resistencia del VIH-1 a la lamivudina implica el desarrollo de la mutación M184V, muy cerca del sitio activo de la transcriptasa reversa (TR), estas variantes surgen in vitro y en los pacientes tratados con esquemas ARV que contienen lamivudina. Las mutantes M184V muestran reducida susceptibilidad a la lamivudina e importante disminución in vitro de su capacidad replicatoria. Los estudios in vitro también muestran que los virus inicialmente resistentes a la zidovudina pueden tornarse susceptibles a ésta cuando simultáneamente adquieren resistencia a la lamivudina. La relevancia clínica de estos hallazgos, sin embargo no está definida.

La resistencia cruzada conferida por la mutante M184V de la TR se limita a los ARV de la familia de los inhibidores de la transcriptasa reversa (INTR). La zidovudina y la estavudina mantienen su actividad en los VIH-1 resistentes a la lamivudina. Abacavir mantiene su actividad contra los VIH-1 que únicamente albergan la mu­tación M184V. La mutante M184V de la TR muestra una disminución de 4 veces la susceptibilidad a la didano­sina y a la zalcitabina, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

La resistencia a los análogos de la timidina (incluida la zidovudina) está bien caracterizada por la acumulación progresiva de 6 mutantes específicas en la TR que afecta los siguientes codones: 41, 67, 20, 210, 215 y 219. Los virus con resistencia fenotípica a los análogos de la timi­dina, por medio de mutaciones en los codones 41 y 215 o por la acumulación de al menos 4 de las 6 mutaciones. Estas mutaciones de análogos de la timidina no causa resistencia de alto nivel a ninguno de los otros nu­cleósidos, lo que permite el uso subsecuente de otros INTR.

Se identifican 2 patrones de resistencia fenotípica a la zidovudina y a otros INTR: el primero caracterizado por mutaciones en la TR, afectando los codones 62, 75, 77, 116 y 151 y el segundo involucrando típicamente la mutación T69S más un par base-6 insertado en la misma posición. Cualquiera de estos dos patrones de resistencia a multinucleósidos, limita severamente las opciones terapéuticas futuras.

En los estudios clínicos se ha demostrado que la lamivudina en combinación con la zidovudina reduce la carga viral del VIH-1 y aumenta la cuenta de linfocitos CD₄+. Los datos clínicos objetivos muestran que la lamivudina combinada con la zidovudina o la zidovudina sola o incluida en otros esquemas, resulta en importante reducción del riesgo de progresión de la enfermedad y de la mortalidad.

Individualmente, la lamivudina y la zidovudina producen aislados clínicos del VIH que presentan una sensibilidad menor in vitro al análogo de nucleósido al que han sido expuestos. Además, in vivo, existe evidencia clínica de que la lamivudina administrada simultáneamente con la zidovudina retarda la aparición de resistencia a ésta en pacientes no tratados anteriormente con antirretrovirales.

Las pruebas in vitro no han sido estandarizadas y los resultados varían por factores metodológicos. La relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a la lamivudina/zidovudina y la respuesta clínica al tratamiento, aún continua en investigación.

La lamivudina y la zidovudina se han empleado ampliamente como ingredientes de la combinación ARV con otros agentes de la misma clase (INTR) o de distinta clase: inhibidores no nucleósidos de la TR (INNTR) o inhibidores de proteasa (IP).

Múltiples esquemas ARV que contienen lamivudina han mostrado ser efectivos tanto en pacientes vírgenes a los ARV, como en pacientes que tienen virus con la mutación M184V.

Profilaxis postexposición (PPE): Las guías del Centro de Control de la Enfermedades (junio 1998) internacionalmente reconocidas, recomiendan que en el caso de exposición accidental a sangre infectada por el VIH, por picadura de aguja, por ejemplo, debe administrarse la combinación lamivudina-zidovudina en un lapso de una a dos horas. En los casos de mayor riesgo de infección, se debe incluir un inhibidor de proteasa en este régimen. Se recomienda que la profilaxis antirretroviral se continúe durante cuatro semanas.

No se han efectuado estudios clínicos controlados en la profilaxis post-exposición y son pocos los datos que la sustentan. La seroconversión puede ocurrir a pesar del pronto tratamiento con antirretrovirales.

El uso de COMBIVIR^® se contraindica en aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida a la lamivudina, zidovudina o a cualquiera de los ingredientes de la preparación.

La zidovudina se contraindica en los pacientes con recuentos de neutrófilos anormalmente bajos (inferiores a 0.75 x 10⁹/l) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (menores de 7.5 g/dl o 4.65 mmol/l. Por tanto, se contraindica el uso de COMBIVIR^® en estos pacientes (véase Precauciones generales).

Se incluyen en esta sección las advertencias especiales y las precauciones relevantes a la zidovudina y a la lamivudina. No hay precauciones ni advertencias adicionales importantes para la combinación COMBIVIR^®.

Se recomienda que la zidovudina y la lamivudina sean administradas por separado cuando se necesite ajustar la dosis de alguno de los ingredientes. En estos casos el médico debe consultar la información, para prescribir, específica de cada uno de ellos.

Debe advertirse a los pacientes sobre el uso concomitan­te de medicamentos que no requieren receta médica, o sea de libre acceso, también denominados OTC (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se debe informar a los pacientes que el tratamiento an­tirretroviral actual, incluyendo COMBIVIR^®, no ha probado prevenir el riesgo de transmisión a otros a través del contacto sexual o por contaminación hemática; por lo tanto se deben continuar las precauciones adecuadas.

Los pacientes tratados con COMBIVIR^® o con cualquier otro agente antirretroviral, pueden desarrollar infeccio-
nes oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH; en consecuencia deben permanecer en observación clínica estrecha por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Reacciones adversas hematológicas: Anemia, neutropenia y leucopenia (generalmente secundaria a neutropenia) pueden esperarse en pacientes tratados con zidovudina (1,200-1,500 mg/día), en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y en quienes tienen poca reserva de la médula ósea, antes del tratamiento (véase Reacciones secundarias y adversas).

Las alteraciones hematológicas deben ser monitorizadas cuidadosamente (véase Contraindicaciones) en los pacientes tratados con COMBIVIR^®.

Los efectos hematológicos no se observan usualmente sino hasta 4-6 semanas de tratamiento. Para los pacien­tes con enfermedad avanzada por el VIH se recomienda generalmente que las pruebas sanguíneas se efectúen por lo menos cada 2 semanas durante los prime­ros 3 meses de tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes. En los pacientes con enfermedad inicial por VIH son raros los eventos adversos hematológicos. Dependiendo de la condición general de los pacientes los exámenes sanguíneos son efectuados con menor frecuencia, por ejemplo de 1 a 3 meses.

Adicionalmente se pueden requerir ajustes en la dosis de zidovudina, si anemia severa o mielosupresión ocurren durante el tratamiento con COMBIVIR^®, o en pacientes con compromiso preexistente de la médula ósea, por ejemplo: hemoglobina < 9 g/dl (5.59 mmol/l) o cuenta de neutrófilos < 1 x 10⁹/l (véase Dosis y vía de administración). Como no es posible ajustar la dosis de COMBIVIR^®, deberán usarse la zidovudina y la lamivudina por separado. (véase Contraindicaciones).

Niños: No hay suficientes datos sobre el uso COMBIVIR^® en niños menores de 12 años, ya que no se pueden hacer ajustes en la dosis, para el peso de los niños.

Pancreatitis: Han ocurrido algunos casos en pacientes tratados con zidovudina y lamivudina. Sin embargo, no es claro si estos casos fueron debidos a la enfermedad subyacente o al tratamiento médico.

La pancreatitis debe considerarse cuando los pacientes desarrollan dolor abdominal, náusea, vómito o eleva-
ción de los indicadores bioquímicos.

Debe suspenderse COMBIVIR^® hasta que el diagnóstico de pancreatitis sea descartado.

Acidosis láctica/hepatomegalia y esteatosis severa: Se han comunicado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, con inclusión de casos mortales, al usar análogos de nucleósido antirre­trovíricos, ya sea solos o en combinación, incluyendo lamivudina y zidovudina. La mayoría de estos casos ha tenido lugar en mujeres.

Las manifestaciones clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen debilidad generalizada, anorexia y pérdida de peso súbita e inexplicable, así como síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea).

Se debe tener precaución al administrar COMBIVIR^® a cualquier paciente, particularmente a los que se sabe exhiben factores de riesgo de padecer enfermedades hepáticas.

Se debe suspender el tratamiento con COMBIVIR^® en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran la presencia de acidosis láctica o hepatotoxicidad (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, aun en ausencia de elevaciones muy notables en los niveles de aminotransferasas).

Redistribución de la grasa: En algunos pacientes que reciben terapia antirretrovírica de combinación, se ha observado una redistribución/acumulación de grasa corporal, con inclusión de obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), desgaste periférico, desgaste facial, crecimiento mamario, niveles elevados de lípidos séricos y glucosa sanguínea, ya sea por separado o conjuntamente (véase Reacciones secundarias y adversas).

Aunque se ha asociado a todos los miembros de las clases de medicamentos PI (inhibidores de la proteasa, por sus siglas en inglés) y NRTI (inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, por sus siglas en inglés), con uno o más de estos efectos adversos específicos, ligados a un síndrome general conocido comúnmente como lipodistrofia, los datos disponibles indican que existen diferencias en cuanto al riesgo entre los miembros individuales de las respectivas clases terapéuticas.

Además, el síndrome de lipodistrofia tiene una etiología multifactorial; donde, por ejemplo, el estado de la enfermedad ocasionada por el VIH, la edad avanzada y la duración del tratamiento antirretrovírico, desempeñan papeles importantes, posiblemente sinérgicos.

En la actualidad, se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos efectos.

El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de la redistribución de grasa. Se debe considerar la medición de los niveles de lípidos séricos y glucosa sanguínea. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente adecuado.

Síndrome de reconstitución inmunológica: En aquellos pacientes infectados por el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretrovírica (TAR), puede ocurrir una reacción inflamatoria, a las  infecciones oportu­nistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TAR. Ejemplos importantes son la retinitis citomegaloví­rica, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Se debe evaluar, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciar un tratamiento.

Pacientes coinfectados por el virus de hepatitis B: Las pruebas clínicas, así como el uso comercial de la lamivudina, han mostrado que algunos pacientes que padecen enfermedad crónica ocasionada por el virus de hepatitis B (VHB) pueden experimentar indicios clínicos, o de laboratorio, de hepatitis recurrente a la suspensión de la terapia con lamivudina, lo cual podría tener consecuencias más severas en aquellos pacientes con enfermedad hepática descompensada. Si se suspende la administración de COMBIVIR^® en los pacientes coinfectados con el virus de hepatitis B, debe considerarse una vigilancia periódica tanto de las pruebas de función hepática como de los marcadores de replicación del VHB.

Embarazo: No se ha establecido el uso seguro de la lamivudina en el embarazo. El uso de zidovudina en mu-
jeres embarazadas ha demostrado reducir el grado de transmisión materno-fetal del VIH. Sin embargo, no existe esta información en relación a la lamivudina. Tanto la zidovudina como la lamivudina cruzan la placenta. Aunque los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, la administración de COMBIVIR^® durante los primeros tres meses de gestación no se recomienda, a menos que los beneficios a la madre superen los riesgos para el feto.

Con base en los estudios de carcinogenicidad y mu­tagenicidad animal, no se puede excluir el riesgo carcinogénico para los humanos.

La relevancia de estos hallazgos para los niños infectados y no infectados expuestos a zidovudina es desconocido. No obstante, las mujeres embarazadas que consideren el uso de COMBIVIR^® durante el embarazo, deben ser informadas de estos hallazgos.

Lactancia: Los expertos recomiendan que las madres infectadas por VIH no lacten a sus hijos para evitar la transmisión de la enfermedad.

Sin embargo, tanto la zidovudina como la lamivudina se excretan en la leche materna a concentraciones si­milares a las séricas. En consecuencia y ya que el virus, la lamivudina y la zidovudina pasan a la leche materna, se recomienda que las madres que reciben COMBIVIR^® no lacten a sus hijos.

Fertilidad: No hay datos sobre los efectos de la lamivudina o zidovudina en la fertilidad humana. En el hombre se ha demostrado que la zidovudina no tiene efectos en la cuenta espermática, morfología o motilidad.

Se han comunicado efectos adversos durante el tratamiento de la enfermedad por VIH con lamivudina y zidovudina, por separado o en asociación. En muchos casos no está clara la relación con estos medicamentos, con la amplia gama de fármacos utilizados para tratar la enfermedad o si fueron consecuencia de la enfermedad subyacente. Como COMBIVIR^® contiene lamivudina y zidovudina, el tipo y la severidad de las posibles reacciones adversas a estos compuestos aparecen a continuación. No hay evidencia que la administración conjunta de estos agentes aumente la toxicidad.

Lamivudina:

Para clasificar los eventos adversos, se ha establecido la siguiente correlación: muy comunes > 1/10, comunes > 1/100 y < 1/10, no comunes > 1/1,000 y < 1/100, raros > 1/10,000 y < 1/1,000 y muy raros < 1/10,000.

Alteraciones hemáticas y del sistema linfático:

No comunes: neutropenia, anemia, trombocitopenia.

Muy raras: aplasia pura de células rojas.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Común: hiperlactatemia.

Raro: acidosis láctica (véase Precauciones generales).

Redistribución/acumulación de grasa corporal (véase Precauciones generales). La incidencia de ocurrencia de este evento depende de diversos factores, incluyendo la combinación particular de fármacos antirretrovíricos.

Alteraciones del sistema nervioso central:

Comunes: cefalea.

Muy raras: se ha reportado neuropatía periférica, aunque es incierta la relación causal con el tratamiento.

Alteraciones gastrointestinales:

Comunes: náusea, vómito, dolor abdominal (alto), diarrea.

Raras: pancreatitis, aunque no se sabe con precisión si existe alguna relación causal con el tratamiento. Aumentos en los niveles séricos de amilasa.

Alteraciones hepatobiliares:

No comunes: elevaciones transitorias de las enzimas (ASAT y ALAT).

Alteraciones en piel y tejido subcutáneo:

Comunes: eritema, alopecia.

Alteraciones musculosqueléticas y del tejido conectivo:

Comunes: artralgias y alteraciones musculares.

Raras: rabdomiólisis.

Alteraciones generales y relacionadas con el sitio de la administración:

Comunes: fatiga, malestar, fiebre.

Zidovudina:

Alteraciones hemáticas y del sistema linfático:

Comunes: anemia (que puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia.

Éstas ocurren a dosis elevadas (1,200 a 1,500 mg/día) en pacientes con infección por VIH avanzada (especialmente en pacientes con pobre reserva de médula ósea antes del tratamiento) y particularmente en pacientes cuya cuenta de CD4+ es menor de 100/mm³.

La reducción de la dosis puede ser necesaria (véase Precauciones generales).

La incidencia de neutropenia también se incrementó en pacientes cuyas cuentas de ­neutrófilos, niveles séricos de hemoglobina y de vitamina B₁₂, eran bajos antes del inicio del tratamiento con zidovudina.

No comunes: trombocitopenia y pancitopenia (con hipoplasia de médula ósea).

Raras: aplasia pura de células rojas.

Muy raras: anemia aplásica.

Alteraciones en el metabolismo y la nutrición:

Común: hiperlactatemia.

Raros: acidosis láctica (véase Precauciones generales), anorexia.

Redistribución/acumulación de grasa corporal (véase Precauciones generales). La incidencia de ocurrencia de este evento depende de diversos factores, incluyendo la combinación particular de fármacos antirretrovíricos.

Alteraciones psiquiátricas:

Raras: ansiedad y depresión.

Alteraciones del sistema nervioso central:

Muy comunes: cefalea.

Comunes: mareos.

Raras: insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de la agudeza mental, convulsiones.

Alteraciones cardiacas:

Raras: cardiomiopatía.

Alteraciones torácicas, mediastinales y respiratorias:

No comunes: disnea.

Raras: tos.

Alteraciones gastrointestinales:

Muy comunes: náusea.

Comunes: vómito, dolor abdominal y diarrea.

No comunes: flatulencia.

Raras: pigmentación de la mucosa oral. Alteraciones del sabor y dispepsia. Pancreatitis.

Alteraciones hepatobiliares:

Comunes: elevación de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina.

Raras: alteraciones hepáticas como hepatomegalia severa con esteatosis.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos:

No comunes: eritema y prurito.

Raras: pigmentación de uñas y piel, uriticaria y dia­foresis.

Alteraciones musculosqueléticas y del tejido conectivo:

Comunes: mialgia.

No comunes: miopatías.

Alteraciones renales y urinarias:

Raras: frecuencia urinaria.

Alteraciones en el aparato reproductor y glándulas mamarias:

Raras: ginecomastia.

Alteraciones generales y relacionas con el sitio de la administración:

Comunes: malestar.

No comunes: fiebre, dolor generalizado y astenia.

Raros: calosfríos, dolor torácico y síndrome parecido a la influenza.

Debido de que COMBIVIR^® contiene lamivudi­na y zidovudina, cualquier interacción de estos agentes por separado en particular también puede presentarse con COMBIVIR^®.

Las interacciones reseñadas a continuación no son exhaustivas sino representativas de los grupos de medicamentos en los que debe tenerse precaución.

Interacciones importantes de la lamivudina: La posibilidad de interacciones de otros medicamentos con la lamivudina es baja debido al escaso metabolismo y a la casi completa forma de eliminación renal inalterada.

La lamivudina se elimina principalmente por el sistema orgánico de secreción activa de cationes. La probabili-
dad de interacciones medicamentosas de lamivudina con otros medicamentos, debe considerarse particularmente si la eliminación es secreción renal activa, por la vía del sistema de transporte de cationes orgánicos, como ocurre por ejemplo: con trimetoprima. Otras sustancias activas (ranitidina, cimetidina) son eliminadas sólo parcialmente por este mecanismo y no se ha demostrado que interactúan con la lamivudina.

Las sustancias activas que se eliminan predominantemente ya sea por medio de la vía de aniones activos orgánicos o por filtración glomerular, es difícil que interactúen en forma clínicamente importante con la lamivudina.

Trimetoprima: La administración de trimetoprima con sulfametoxazol 160 mg/800 mg (cotrimoxazol) causa un incremento del 40% en la exposición de lamivudina por trimetoprima. Sin embargo, a menos que el paciente tenga insuficiencia renal, no se requiere ajuste de la dosis de lamivudina. Ésta tampoco tiene efecto sobre la farmacocinética de trimetoprima o del sulfametoxazol. Los efectos de la administración de lamivudina con dosis más altas de cotrimoxazol utilizadas para el tratamiento de
las neumonías por Pneumocystis carinii y toxoplasmosis no han sido estudiadas.

Zalcitabina: La lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de la zalcitabina cuando ambos productos se administran simultáneamente.

En consecuencia COMBIVIR^® no debe administrarse en combinación con zalcitabina.

Interacciones importantes de la zidovudina: La zidovudina se elimina principalmente por conjugación hepática a un glucurónido inactivo.

Las sustancias activas que son principalmente eliminadas por metabolismo hepático, especialmente por la vía de la glucuronidación, pueden potencialmente inhibir el metabolismo de la zidovudina.

Atovacuona: La zidovudina parece no afectar la farmacocinética de la atovacuona. Sin embargo, los datos farmaocinéticos han mostrado que la atovacuona parece reducir la velocidad del metabolismo de la zidovudina a su metabolito glucurónido (en estado de equilibrio el área bajo la curva (ABC) de la zidovudina aumentó en 33% y las concentraciones máximas del glucorónido disminuyeron 19%.

Con zidovudina a las dosis de 300 y 600 mg/día parecería improbable que un tratamiento de atovacuona de tres semanas (por neumonía aguda por P. carinii) podría resultar en mayor incidencia de eventos adversos atribuibles a las más elevadas concentraciones de zidovudina. Se debe mejorar el monitoreo de los pacientes que reciban atovacuona por tiempos prolongados.

Claritromicina: Las tabletas de claritromicina reducen la absorción de la zidovudina, esto puede reducirse separando la administración de la zidovudina y de la claritromicina por al menos dos horas.

Lamivudina: La coadministración de zidovudina y lamivudina produce un aumento del 13% de la exposición a zidovudina y un aumento del 28% de los niveles plasmáticos máximos. Sin embargo, la mayor exposición en términos del ABC no es significativa. La zidovudina no tiene efectos sobre la farmacocinética de la lamivudina.

Difenilhidantoína (DFH): Los niveles plasmáticos de la DFH son bajos en algunos pacientes que reciben zidovudina mientras que, en un paciente, se observó un nivel elevado.

Lo anterior indica que las concentraciones de DFH deben vigilarse estrechamente en las pacientes que reciben COMBIVIR^® y DFH.

Probenecid: Existen algunos datos que sugieren que el probenecid incrementa la vida media y el área bajo
la curva de la concentración de zidovudina, al disminuir la glucuronidación.

La excreción renal del glucurónido (y posiblemente de la zidovudina misma) disminuye en presencia del probenecid.

Rifampicina: Existen algunos datos que sugieren que la co-administración de zidovudina y rifampicina disminuyen el área bajo la curva de zidovudina en 48 + 34%. Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo.

Estavudina: La zidovudina puede inhibir la fosforilación intracelular de la estavudina cuando los dos fármacos se emplean de manera concomitante. Por lo tanto no se recomienda la administración conjunta de estavudina y COMBIVIR^®.

Misceláneos: Otros medicamentos que incluyen, pero no se limitan al ácido acetilsalicílico, codeína, morfina, metadona, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina; pueden cambiar el metabolismo de la zidovudina al inhibir competitivamente la glucuronidación o al inhibir directamente el metabolismo microsomal hepático.

Deben considerarse cuidadosamente las posibilidades de interacción medicamentosa antes de utilizar tales fármacos, especialmente en tratamientos a largo plazo conjuntamente con COMBIVIR^®.

El tratamiento concomitante, especialmente a corto plazo, con fármacos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores, ejemplo: pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) también pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas a la zidovudina. Si es necesaria la administración de COMBIVIR^® con cualquiera de estos fármacos, deberá tenerse especial cuidado en vigilar la función renal y los parámetros hematológicos y de ser necesario, se reducirá la dosis de uno o ambos fármacos.

Debido a que los pacientes pueden experimentar infecciones oportunísticas debe considerarse el uso concomitante de antimicrobianos.

La profilaxis incluye el uso de cotrimoxazol, pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir. Los datos limitados de los estudios clínicos no indican un riesgo mayor de reacciones adversas a la zidovudina con estos medicamentos.

Se han observado las siguientes alteraciones:

Hematológicas: Puede esperarse que aparezcan anemia, neutropenia o leucopenia (generalmente secundaria a
la neutropenia) en pacientes con una infección avanzada sintomática del VIH que estén recibiendo zidovudina y por lo tanto deberán vigilarse cuidadosamente los parámetros hematológicos (véase Contraindicaciones) en los pacientes que reciban COMBIVIR^®. Estos efectos hematológicos no suelen observarse antes de cuatro a seis semanas de tratamiento. En el caso de los pacientes con una enfermedad por VIH sintomática avanzada, suele recomendarse realizar análisis de sangre por lo menos cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento, y por lo menos una vez al mes de ahí en adelante.

En pacientes en las primeras estapas de la enfermedad por VIH, las reacciones hematológicas son poco frecuentes. Dependiendo del estado global del paciente, los análisis sanguíneos pueden realizarse con menor frecuencia, por ejemplo, cada uno a tres meses. Las disminuciones en la hemoglobina mayores del 25% desde el límite normal y los descensos en la cuenta de neutrófilos mayores del 50% desde el límite normal pueden exigir una vigilancia más frecuente.

Mutagénesis: Ni la lamivudina ni la zidovudina son mutagénicas en pruebas bacterianas, pero como muchos análogos nucleósidos tienen actividad en tejidos de mamíferos como el tejido de linforma del ratón. La lamivudina no ha mostrado actividad genotóxica en estudios in vivo a 40-50 veces más elevada la dosis que los niveles plasmáticos.

La zidovudina no ha mostrado niveles clastogénicos en dosis repetidas en la rata. Se han observado rupturas cromosómicas en los linfofictos de sangre periférica de pacientes con SIDA tratados con zidovudina, se desconoce el significado clínico de estos hallazgos.

Carcinogénesis: El tratamiento a largo plazo con lamivudina no ha mostrado efectos carcinogénicos. Los estudios de carcinogenicidad con zidovudina oral en ratas y ratones mostraron la aparición tardía de tumores tardíos en el epitelio vaginal.

Un estudio subsecuente de carcinogenicidad vaginal confirmó la hipótesis de los tumores vaginales fueron el re-
sultado de exposición a largo plazo del epitelio vaginal a concentraciones elevadas de zidovudina inalterada por la orina. El valor predictivo para carcinogenicidad de estos estudios, es incierto y su significado clínico desconocido.

Se concluyó que los datos de carcinogenicidad trans­placentaria en otros dos estudios pueden confirmar un riesgo hipotético; sin embargo, la menor transmisión materna de la enfermedad por VIH al producto no infectado, por el uso de la zidovudina, es un hecho bien probado.

Teratogénesis: En estudios reproductivos toxicológicos en animales, se ha observado que la lamivudina y la zidovudina cruzan la placenta, esto ha sido confirmado en humanos. Se ha atribuido a la lamivudina un mayor número de muertes embrionarias en el conejo, a exposiciones de dosis relativamente bajas, comparables a las dosis en humanos, pero no en ratas expuestas sistémicamente a dosis aún más elevadas. La zidovudina mostró efectos similares en ambas especies, pero únicamente a dosis muy elevadas.

La lamivudina no fue teratogénica en estudios animales. A dosis tóxicas maternales, la zidovudina administrada a ratas durante la organogénesis resultó en una mayor incidencia de malformaciones, pero sin evidencia de anomalías fetales a dosis menores.

Fertilidad: Ni la zidovudina ni la lamivudina han mostrado evidencia de daño en la fertilidad en los estudios efectuados en ratas hembras y machos.

COMBIVIR^® debe ser iniciado y monitorizado por médicos con experiencia en el manejo de pacientes infectados por el VIH.

La dosis recomendada de COMBIVIR^® es una tableta dos veces al día. COMBIVIR^® puede administrarse con o sin alimentos.

Si se requiere reducir o suspender la dosis de alguno de los ingredientes de COMBIVIR^®, la lamivudina o la zidovudina pueden prescribirse como medicamentos individuales como: 3TC^® (lamivudina) disponible en tabletas y solución oral y Retrovir^®-AZT^® (zidovudina), también disponible en cápsulas y en solución oral.

Insuficiencia renal: Se recomiendan ajustes en la dosis de los pacientes con depuración de creatinina
< 50 ml/min (véase Farmacocinética y farmacodinamia); en consecuencia, se recomienda utilizar por separado la zidovudina y la lamivudina.

Insuficiencia hepática: Se recomienda ajustar la dosis de zidovudina en estos pacientes (véase Farmacocinética y farmacodinamia), en consecuencia también se recomienda administrar la lamivudina y la zidovudina por separado en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Dosis en pacientes con reacciones adversas hematológicas: Puede ser necesario ajustar la dosis de zi-
dovudina si la hemoglobina desciende por debajo de 9 ó 5.59 mmol/l o si la cuenta de neutrófilos desciende a menos de 1.0 x 10⁹/l (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Ya que no es posible ajustar la dosis particular de los in­gredientes de COMBIVIR^®, en caso necesario se sugiere utilizar 3TC^® (lamivudina) y Retrovir^®-AZT^® (zidovudina) por separado.

Dosis en el anciano: No existen datos específicos al respecto, no obstante se aconseja cuidado especial con este grupo de pacientes debido a los cambios relaciona-
dos con la edad como la disminución de la función renal y los cambios en los parámetros hematoló­gicos.

Existe limitada experiencia de las sobredosis con COMBIVIR^®. No se han identificado síntomas ni signos específicos de la sobredosis con zidovudina o lamivudina, además de las reportadas entre los eventos adversos. No se han reportado defunciones y todos los pacientes se han recuperado.

En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitorizado para identificar toxicidad (véase Reacciones secundarias y adversas) y proporcionarle el tratamiento sintomático requerido. Debido a que la lamivudina es dializable, puede usarse hemodiálisis continua, si bien esta medida no ha sido estudiada. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado para la eliminación de la zidovudina, pero aumentan la eliminación de su metabolito glucurónido.

Para más detalles los médicos deben consultar la información específica para prescribir de la lamivudina y de la zidovudina.

Caja con frasco con 60 tabletas.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese el frasco bien tapado. Protéjase de la luz.

Su venta requiere receta médica. No se deje al
alcance de los niños. Literatura exclusiva para
médicos. Este medicamento sólo debe
administrarse bajo estricta prescripción médica
por un especialista en terapia antirretroviral.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 095M98, SSA IV

EEAR-07330022070040/RM2007