Cada Tableta contiene:

Tenofovir disoproxil fumarato   300 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

VIREAD^® está indi­cado, en combinación con otros agentes antirretro­virales, para el tratamiento de la infección por VIH-1. La siguiente información adicional con respecto al uso de VIREAD^® para el tratamiento de la infección por VIH-1 es importante:

•  El VIREAD^® no debe ser utilizado en combinación con el medicamento denominado Truvada^®.

Descripción de los estudios clínicos:

Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo:

Estudio 903: VIREAD^® + lamivudina + efavirenz en comparación con Stavudina + lamivudina + efavirenz.

Se cuenta con datos a 144 semanas de seguimiento del estudio 903, estudio doble-ciego, controlado con principio activo, multicéntrico que compara a VIREAD^® (300 mg QD) administrado en combinación con lamivudina y efavirenz contra la ­combinación de estavu­dina (d4T), lamivudina y efavirenz, en 600 pacientes infectados por VIH-1 sin tratamiento antirretroviral previo. La edad media de los pacientes fue de 36 años (rango de 18 a 64), 74% fueron hombres: 64% caucásicos y 20% de raza negra.

La media basal del número de células CD4 fue de 279 células/mm³ (rango 3-956) y la mediana basal de la carga viral plasmática fue de 77,600 copias/ml (rango 417-5,130,000). Los pacientes fueron estratificados en función de la carga viral y del conteo basal de células CD4. El 43% de los pacientes tuvieron cargas virales basales > 100,000 copias/ml y 39% tuvieron conteo de células CD4 < 200 células/mm³.

Los resultados tras 144 semanas se presentan en la tabla 1.

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La proporción de sujetos en los que se logró reducir la carga viral a menos de 400 copias/ml tras 144 semanas de tratamiento fue similar entre los dos brazos terapéuticos para la población estratificada al inicio en base a la carga viral (> ó £ 100,000 copias/ml) o el conteo de células CD4 (< ó ³ 200 cels./mm³. Tras 144 semanas de tratamiento, en 62% de los pacientes tratados con VIREAD^® y el 58% de los pacientes del grupo de estavudina se logró reducir de manera sostenida la carga viral a < 50 copias/ml. El incremento medio en la cuenta de células CD4 con respecto al valor basal fue de 263 cels/mm³ en el grupo de VIREAD^® y de 283 cels/mm³ en el grupo de estavudina.

A lo largo de las 144 semanas, 11 pacientes del grupo de VIREAD^® y 9 del grupo de estavudina sufrieron un nuevo evento asociado a SIDA clase C de los CDC.

Estudio 934: VIREAD^® + Emtriva^® + Efavirenz en comparación con Zidovudina/Lamivudina + Efavirenz:

Se han reportado los resultados a 48 semanas del estudio 934, un estudio aleatorizado, abierto, controlado con principio activo y multicéntrico en el que se compara a la combinación de VIREAD^® + Emtriva^® + efavirenz contra la de zidovudina + lamivudina + efavirenz en 511 pacientes infectados por el VIH-1 sin tratamiento previo. Los pacientes tuvieron una edad media de 38 años (rango 18 a 80), 86% fueron varones, 59% caucásicos y 23% de raza negra. La cuenta basal mediana de células CD4 fue de 245 cels/mm³ (rango 2-1,191) y la carga viral basal mediana fue de 5.01 log₁₀ copias/ml (rango 3.56 a 6.54). Se estratificó a los pacientes en función de su cuenta basal de células CD4 (< ó ³ 200 cels/mm³); 41% de los enfermos tuvieron cuentas < 200 cels/mm³, 51% tuvieron carga viral > 100,000 copias/ml. Presentamos, en la tabla 2, los resultados obtenidos a 48 semanas en aquellos pacientes que no tenían virus resistente a efavirenz al momento de iniciar el estudio:

La diferencia en la proporción de pacientes que alcanzaron y mantuvieron una carga viral < 400 copias/ml tras las 48 semanas de tratamiento se debe en buena medida al número mayor de suspensiones del tratamiento debido a efectos adversos u otras razones observado en el grupo de pacientes tratados con ZDV/3TC. Adicionalmente, 80% de los pacientes tratados con VIREAD^® + Emtriva^® y 70% de los tratados con zidovudina/lamivudina alcanzaron y mantuvieron carga viral < 50 copias/ml. El incremento medio en la cuenta de células CD4 con respecto al valor basal fue de 190 cels/mm³ en el grupo de VIREAD^® + Emtriva^® y de 158 cels/mm³ en el grupo de ZDV/3TC. Hasta la semana 48, 7 pacientes del grupo VIREAD^® + Emtriva^® y 5 del grupo ZDV/3TC presentaron un nuevo episodio de un evento asociado a SIDA clase C de los CDC.

Pacientes previamente tratados con antirretrovi­rales:

Estudio 907: VIREAD^® + Terapia Previa Estándar (TPE) en comparación con placebo + TPE.

El estudio 907 fue un estudio multicéntrico doble-ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración, en el cual se incluyó a 550 pacientes ya previamente tratados con un esquema base de medicamentos antirretrovirales al cual se agregó VIREAD^® o un placebo.

Después de 24 semanas de tratamiento ciego, a todos los pacientes que continuaban en el estudio se les ofreció VIREAD^® durante 24 semanas más. En general, los pacientes tuvieron un conteo medio basal plasmático de células CD4 de 427 células/mm³ (rango 23-1,385), el nivel basal mediano plasmático de carga viral fue de 2,340 (rango 50-75,000) copias/ml, y la duración media del tratamiento previo con antirretrovirales fue de 5.4 años. La edad promedio de los pacientes fue de 42 años; 85% eran hombres: 69% caucásicos, 17% de color y 12% hispanos.

En la figura 1 se presentan los cambios, a partir del valor basal, observados en el log₁₀ de la carga viral plas­mática durante las 48 semanas del estudio.

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En la tabla 3 se resume el porcentaje de pacientes con carga viral < 400 copias/ml y los resultados de los pacientes a lo largo de las 48 semanas.

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Tras 24 semanas de estudio, la proporción de pacientes con carga viral < 50 copias/ml fue mayor en el grupo que recibió VIREAD^® que en el que recibió placebo (19% y 1%, respectivamente).

El cambio medio en el conteo de células CD4 a la semana 24 fue de +11 células/ mm³ en el grupo de VIREAD^® y -5 células/mm³ en el grupo con pla­cebo.

En la semana 48, el cambio medio en el conteo de células CD4 en el total de pacientes que recibieron VIREAD^® fue de +4 células/mm³.

Hasta la semana 24, un paciente del grupo de VIREAD^® y ningún paciente del grupo de placebo experimentó un nuevo evento adverso clase C de acuerdo con la clasificación de los CDC.

VIREAD^® es la marca registrada del tenofovir disoproxil fumarato (pro-medicamento del tenofovir), que es una sal de ácido fumárico de éster bis-isopropoxicarboniloximetilo derivado de tenofovir. In vivo el tenofovir disoproxil fumarato es convertido en tenofovir, fosfonato nucleósido acíclico (nucleótido) analógo del adenosin-5´-monofosfato. El tenofovir muestra actividad contra la transcriptasa reversa del VIH-1.

El nombre químico del tenofovir disoproxil fumarato es 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxicarbonilo) oxi]metoxi]fosfinil] me­toxi]propil] fumarato de adenina (1:1). Su fórmula molecular es C₁₉H₃₀N₅O₁₀P • C₄H₄O₄ y su peso ­molecular es 635.52.

Su fórmula estructural es la siguiente:

El tenofovir disoproxil fumarato es un polvo cristalino, entre blanco y blancuzco, con solubilidad de 13.4 mg/ml en agua destilada a 25°C. Tiene un coeficiente de partición (log p) con buffer de octanol/fosfato (pH 6.5) de 1.25 a 25°C. Las tabletas de VIREAD^® se administran por vía oral.

Cada tableta contiene 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil y los siguientes ingredientes inactivos: croscarmelosa de sodio, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y almidón pregelatinizado.

Las tabletas están recubiertas con una película que contiene laca alumínica FD&C azul Núm. 2, hidroxipropil metilcelulosa 2910, lactosa monohidratada, dióxido de titanio y triacetina. En esta información, a reserva de que se indique lo contrario, todas las dosificaciones se refieren a tenofovir disoproxil fumarato.

Mecanismo de acción: El tenofovir disoproxil fumarato es un nucléosido acíclico diéster fosfonato análogo del monofosfato de adenosina. El tenofovir disoproxil fumarato requiere de hidrólisis diéster inicial para su conversión a tenofovir y fosforilaciones subsecuentes por enzimas celulares para formar el difosfato de tenofovir.

El difosfato de tenofovir inhibe la actividad de la transcriptasa reversa del VIH-1 al competir con el sustrato natural deoxiadenosin -5´- trifosfato y, una vez incorporado al ADN, por la terminación de la cadena del ADN. El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las ADN-polimerasas a, ß, y de la ADN-polimerasa mitocondrial g en mamíferos.

Actividad antiviral: La actividad antiviral in vitro de tenofovir contra aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1 se evaluó en células linfoblastoides, en monocitos/macrófagos primarios y en linfocitos de sangre periférica. Los valores EC₅₀ (concentración efectiva al 50%) del tenofovir estuvieron en el rango de 0.04 µM a 8.5 µM.

En estudios en que se le combinó con otros antirretrovi­rales, se observaron efectos entre aditivos y sinergistas del tenofovir administrado junto con: inhibidores nucleósidos de la trans­criptasa reversa (abacavir, didanosina, lamivu­dina, estavudina, zalcitabina, zidovudina); inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina); e inhibidores de la proteasa (am­pre­navir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir).

El tenofovir mostró actividad antiviral in vitro contra el VIH-1 clases A, B, C, D, E, F, G y O (los valores EC₅₀ fluctuaron entre 0.5 µM y 2.2 µM), así como actividad antiviral cepa-específica contra el VIH-2 (EC₅₀ entre 1.6 µM y 4.9 µM).

Resistencia: Se ha logrado seleccionar, in vitro, cepas de VIH-1 con susceptibilidad a tenofovir reducida. Estas cepas mostraron mutación de tipo K65R en la transcriptasa reversa y mostraron reducción de 2-4 veces en la susceptibilidad al tenofovir.

En el estudio 903, realizado en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo (VIREAD^® + olamivudina + efavirenz vs. Estavudina + lamivudina + efavirenz), el análisis genotípico de virus aislado de pacientes que tuvieron falla virológica a lo largo de las 144 semanas de seguimiento mostró que las mutaciones asociadas con resistencia a efavirenz y lamivudina ocurrieron con mayor frecuencia, y sin diferencia entre los dos grupos de tratamiento. La mutación K65R ocurrió en 8/47 (17%) de los aislamientos obtenidos de pacientes en el grupo de VIREAD^® y en 2/49 (4%) de los obtenidos de los pacientes en el grupo con estavudina. De los 8 casos en los que el virus desarrolló la mutación K65R en los pacientes tratados con VIREAD^®, en 7 la mutación se presentó durante las primeras 48 semanas de tratamiento, y en uno a la semana 96. En este estudio no se identificaron otras mutaciones que confirieran resistencia al VIREAD^®.

En el estudio 934, también en pacientes sin tratamiento previo (VIREAD^® + Emtriva^® + efavirenz vs. zidovudina (AZT)/lamivudina (3TC) + efavirenz), el análisis genotípico de los aislamientos obtenidos de todos los pacientes con carga viral > 400 copias/ml en la semana 48 o con suspensión temprana del tratamiento mostró que las mutaciones asociadas con resistencia al efavirenz fueron las más frecuentes, y se desarrollaron por igual en ambos grupos. La mutación M184V, asociada con resistencia al Emtriva^® y a la lamivudina, se encontró en 2/12 (17%) de los aislamientos obtenidos de pacientes en el grupo con VIREAD^® + Emtriva^®, y en 7/22 (32%) de los aislamientos obtenidos de los pacientes con zidovudina/lamivudina. Hasta la semana 48 de tratamiento, no se encontró ningún aislamiento viral en que se hubiera desarrollado la mutación K65R, esto según análisis genotípicos convencionales. Aún no hay suficientes datos como para evaluar la proporción de desarrollo de esta mutación en pacientes tratados con el régimen estudiado.

Resistencia cruzada: Se ha documentado que existe resistencia cruzada entre ciertos inhibidores de la transcriptasa reversa. La mutación K65R inducida por el tenofovir también se ha observado en algunos sujetos infectados con VIH-1 tratados con abacavir, didanosina o zalcitabina. Las cepas de VIH-1 que expresan esta mutación muestran también susceptibilidad reducida a emtricitabina y a lamivudina. Por consiguiente, la resistencia cruzada entre estos medicamentos puede ocurrir en pacientes cuyo virus albergue la mutación K65R. En cepas clínicas de VIH-1 (n = 20) con media de 3 mutaciones de la transcriptasa reversa asociadas a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F o K219Q/E/N), se encontró disminución de 3.1 veces en la susceptibilidad al tenofovir.

El VIH-1 multirresistente a nucleósidos que expresa una mutación de inserción doble T69S en la transcriptasa reversa también muestra susceptibilidad reducida al tenofovir.

En los estudios 902 y 907, conducidos en pacientes con tratamiento antirretroviral previo (VIREAD^® + tratamiento basal estándar, o TBE vs. Placebo + TBE), se obtuvieron aislamientos virales en 14/304 (5%) de los pacientes tratados con VIREAD^® que tuvieron falla virológica a la semana 96 con susceptibilidad reducida al tenofovir > 1.4 veces (mediana, 2.7 veces). El análisis genotípico comparativo de los aislamientos obtenidos al inicio del estudio y tras la falla virológica mostraron el desarrollo de la mutación K65R en el gen de la transcriptasa reversa del VIH-1.

La respuesta virológica a la terapia con VIREAD^® se evaluó con respecto al genotipo viral basal (n = 222) en pacientes con tratamiento antirretroviral previo que participaron en los estudios 902 y 907. En estos estudios clínicos, 94% de los participantes evaluados tuvieron en el punto basal cepas de VIH-1 que expresaban por lo menos una mutación que confiere resistencia a inhibidores de transcriptasa reversa análogos de nucleótidos (ITRAN), incluyendo mutaciones asociadas con resistencia a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F o K219Q/E/N), la mutación asociada con resistencia a abacavir/emtricitabina/lamivudina (M184V) y otras. Además, la mayoría de los participantes evaluados tuvie­ron mutaciones asociadas a resistencia a los Inhibidores de Proteasa (IP) o de Inhibidores de Transcriptasa Reversa no Nucleótidos (ITRNN). Las respuestas virológicas de los pacientes en el subestudio genotípico fueron similares a los resultados del grupo general. Se realizaron varios análisis exploratorios para evaluar el efecto de mutaciones específicas y los patrones de mutación en el resultado virológico de los pacientes tratados con VIREAD^®. Se observaron grados variables de resistencia cruzada a VIREAD^® en cepas con mutaciones preexistentes de resistencia a zidovudina; el grado de resistencia pareció depender del número de mutaciones específicas.

Los pacientes tratados con VIREAD^® cuyo VIH-1 expresó 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a zidovudina que incluían ya sea la mutación M41L o la L210W de la transcriptasa reversa mostraron respuestas reducidas a la terapia con VIREAD^®; sin embargo, estas respuestas fueron mayores a las obtenidas con placebo. La presencia de la mutación D67N, K70R, T215Y/F o K219Q/E/N al parecer no afectó las respuestas a la terapia con VIREAD^®.

En el análisis preestablecido en el protocolo, la respuesta virológica a VIREAD^® no se redujo en pacientes con virus que tuvieran la mutación M184V, asociada con resistencia a lamivudina/emtricitabina/abacavir. En presencia de mutaciones asociadas a resistencia a la zidovudina, la mutación M184V no afectó las respuestas medias de la carga viral en pacientes tratados con VIREAD^®. La respuesta de la carga viral del VIH-1 en estos pacientes fue consistente hasta la semana 48.

Análisis fenotípico de aislamientos obtenidos en los estudios 902 y 907: La respuesta virológica a la terapia con VIREAD^® se evaluó con respecto al fenotipo basal (n = 100) en pacientes que ya habían recibido antirretrovirales y que participaron en dos estudios controlados. El análisis fenotípico basal del VIH-1 en los pacientes de estos estudios mostró una correlación entre la susceptibilidad basal a VIREAD^® y la respuesta a la terapia con este medicamento. En la Tabla 4 se resume la respuesta de la carga viral en función de la susceptibilidad basal al VIREAD^®.

Farmacología clínica:

Farmacocinética: Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir disoproxil fumarato han sido evaluados en voluntarios sanos y en individuos infectados por el VIH-1. No se encontraron diferencias en la farmacocinética del tenofovir entre estas dos poblaciones.

Absorción: VIREAD^® es una prodroga diéster hidro­soluble del ingrediente activo tenofovir. En pacientes en ayuno, la biodisponibilidad oral de tenofovir es de aproximadamente 25%.

Después de la administración oral de una sola dosis de VIREAD^® de 300 mg a pacientes infectados con VIH-1 en ayuno, se alcanzó la concentración máxima en suero (Cmáx) en 1.0 ± 0.4 horas.

Los valores de Cmáx y ABC son de 296 ± 90 ng/ml y 2287 ± 685 ng•h/ml respectivamente. La farmacocinética del tenofovir es proporcional a la dosis en un rango entre 75 y 600 mg y no se ve afectada por dosis repetidas.

Efectos del alimento en la absorción oral: La ingesta de VIREAD^® después de una comida rica en grasa (~700 a 1,000 kcal que contenga de 40 a 50% de grasa) aumenta la biodisponibilidad oral, con incremento en el ABC_0-µ del tenofovir de aproximadamente 40% e incremento en la Cmáx de aproximadamente 14%.

Sin embargo, la coadmi­nistración de VIREAD^® con una comida ligera no tuvo efecto importante en la farmacocinética del tenofovir en comparación con la observada al administrar el medicamento en ayunas.

La comida demora el tiempo de la Cmáx del tenofovir aproximadamente en 1 hora.

Cuando el contenido de la dieta no se controló, la Cmáx y la ABC del tenofovir fueron 326 ± 119 ng/ml y 3,324 ± 1,370 ng•h/ml, respectivamente, después de dosis múltiples de VIREAD^® de 300 mg una vez al día, administradas después de consumir alimentos.

Distribución: La unión in vitro del tenofovir con el plasma humano o con proteínas de suero es menor a 0.7 y 7.2%, respectivamente, cuando la concentración del tenofovir está en un rango de 0.01 y 25 µg/ml.

Tras la administración intravenosa de 1.0 mg/kg y 3.0 mg/kg de tenofovir, el volumen de distribución en estado estable es de 1.3 ± 0.6 l/kg y 1.2 ± 0.4 l/kg, respectivamente.

Metabolismo y eliminación: Los estudios in vitro indican que ni el tenofovir disoproxil ni el tenofovir son sustratos de las enzimas del complejo CYP450. Tras la administración I.V. de tenofovir, de 70 a 80% de la dosis se recupera sin cambios en la orina tras las primeras 72 horas. La vida media de eliminación terminal del tenofovir es aproximadamente de 17 horas tras la administración de una dosis única por vía oral.

Después de dosis orales múltiples de VIREAD^® , a razón de 300 mg una vez al día (después del alimento), 32 ± 10% de la dosis administrada se recupera en la orina después de 24 horas.

El tenofovir se elimina mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Puede haber competencia por la eliminación con otros compuestos que también se eliminan por vía renal.

Poblaciones especiales: Hasta ahora, el número de pacientes de raza diferente a la caucásica que ha recibido tenofovir es demasiado pequeño como para determinar si existen diferencias interraciales en la farmacocinética del medicamento. Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir son similares entre pacientes masculinos y femeninos. No se han realizado estudios farmacocinéticos en niños (< 18 años) o en personas mayores (> 65 años). La farmacocinética del tenofovir tras una dosis única de 300 mg ha sido estudiada en pacientes con disfunción hepática moderada a severa no infectados por el VIH. No se encontraron alteraciones sustanciales en la farmacocinética del tenofovir en pacientes con disfunción hepática al compararlos con sujetos con función hepática normal. No es necesario ajustar la dosis de VIREAD^® en pacientes con disfunción hepática.

La farmacocinética del tenofovir sí se altera en pacientes con falla renal. (Véase en Advertencias, Falla renal). En pacientes con depuración de creatinina < 50 ml/min o con enfermedad renal en fase terminal (ERFT) que requiere diálisis, se incrementan la Cmáx y el ABC_0-µ del tenofovir (tabla 5). Se recomienda que se modifique el intervalo de administración de VIREAD^® en pacientes con depuración de creatinina < 50 ml/min o en pacientes con ERFT que requieran diálisis (véase Dosis y vía de administración).

El tenofovir es eficientemente removido por hemodiálisis, con un coeficiente de extracción cercano al 54%. Después de la administración de una dosis única de 300 mg de VIREAD^®, una sesión de hemodiálisis de 4 horas removió aproximadamente el 10% de la dosis de tenofovir administrada.

VIREAD^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a cualquiera de los componentes del producto.

Acidosis láctica/hepatomegalia grave con esteatosis: Se han reportado casos de acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis, incluso fatales, en pacientes que reciben análogos nucleósidos solos o en combinación con otros agentes antirretrovirales. La mayoría de los casos se han reportado en mujeres. La obesidad y la exposición prolongada a los análogos nucleósidos parecen ser factores de riesgo. Debe ejercerse particular precaución al prescribir análogos nucleósidos a personas con factores de riesgo identificados para hepatopatía, sin dejar de tomar en cuenta de que se han reportado casos aun en personas sin ningún factor de riesgo identificable. Debe suspenderse el tratamiento con VIREAD^® en cualquier paciente que desarrolla datos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica o de hepatotoxicidad significativa (incluyendo hepatomegalia y esteatosis aun sin elevación concomitante de las transaminasas).

Pacientes coinfectados con VIH y el virus B de la hepatitis: Es recomendable que en todo sujeto infectado por el VIH se descarte la coinfección con el virus B de la hepatitis (VBH) antes de iniciar tratamiento antirretroviral. VIREAD^® no está indicado en el tratamiento de la infección crónica por VBH ni se ha documentado la seguridad y eficacia del VIREAD^® en pacientes coinfectados por ambos virus. Se han reportado exacerbaciones agudas graves de la hepatitis B en pacientes coinfectados con el VIH y el VBH que suspenden el tratamiento con VIREAD^®. En todo sujeto coinfectado con estos dos virus que suspenda el tratamiento con VIREAD^® deberá efectuarse un monitoreo periódico, clínico y laboratorial, de la función hepática hasta algunos meses después de esta suspensión. Puede ser recomendable iniciar tratamiento específico contra el VBH en esta circunstancia.

Falla renal: El tenofovir se elimina principalmente por el riñón. En todo paciente con depuración de creatinina < 50 ml/min se recomienda ajustar el intervalo entre dosis (véase Dosis y vía de administración). No hay datos disponibles sobre la seguridad de VIREAD^® en pacientes con disfunción renal que hayan recibido la dosis ajustada de acuerdo con estas recomendaciones.

Se ha reportado daño renal, incluyendo casos de falla renal aguda y síndrome de Fanconi (daño tubular renal con hipofosfatemia severa), asociados con el uso de VIREAD^® (véase Reacciones secundarias y adversas, Experiencia poscomercia­lización). La mayoría de estos casos se dieron en pacientes con enfermedad sistémica o renal subyacente, o en pacientes que recibían agentes nefrotóxicos; sin embargo, algunos casos ocurrieron en pacientes sin factores de riesgo identificados.

Se debe evitar el uso concurrente de VIREAD^® y algún agente nefrotóxico reconocido. En pacientes con riesgo o con antecedentes de disfunción renal y en pacientes que van a recibir agentes nefrotóxicos concomitantes junto con VIREAD^®, se les deben monitorear minuciosamante los niveles de creatinina y fósforo sérico.

Efectos sobre el metabolismo óseo: En el estudio 903, tras 144 semanas, se observó disminución de la densidad mineral ósea (DMO) en columna lumbar y cadera, en ambos grupos de estudio. El porcentaje de reducción en la DMO (media ± DE) de la columna lumbar a las 144 semanas fue significativamente mayor en el grupo tratado con VIREAD^® + lamivudina + efavirenz (-2.2% ± 3.2) en comparación con los pacientes que recibieron estavudina + lamivudina + efavirenz (-1.0 + 4.6). Los cambios en la DMO a nivel de cadera fueron similares en ambos grupos (-2.8 ± 3.5 en el grupo de VIREAD^® vs. -2.4 ± 4.5 en el grupo de estavudina). En ambos grupos, la mayor parte de la reducción en la DMO ocurrió en las primeras 24-48 semanas del estudio, manteniéndose estable desde ese momento hasta la semana 144. El porcentaje de pacientes que sufrieron una reducción de al menos en 5% en la DMO lumbar o del 7% en la cadera fue del 28% en el grupo de VIREAD^® y de 21% en el grupo de estavudina. Se reportaron fracturas clínicamente relevantes (excluyendo dedos de las manos o pies) en 4 pacientes del grupo de VIREAD^® y en 6 pacientes del grupo de estavudina. Además, hubo aumentos significativos en los niveles de cuatro marcadores bioquímicos del metabolismo óseo (fosfatasa alcalina ósea sérica, osteocalcina sérica, telopéptido C sérico y telopéptido N urinario) en el grupo VIREAD^® con relación al grupo de estavudina, lo que sugiere mayor resorción ósea. Los niveles séricos medios de hormona paratiroidea y de vitamina D 1,25, también fueron más altos en el grupo que recibió VIREAD^®.

Excepto por la fosfatasa alcalina ósea, los valores de estos marcadores se mantuvieron dentro del rango normal.

Se desconoce el impacto real sobre la salud ósea y el riesgo de fracturas que tienen los cambios en la DMO y en los marcadores bioquímicos de resorción ósea asociados con el uso de VIREAD^®. Se recomienda hacer un seguimiento de la densidad ósea en pacientes infectados por el VIH que tengan antecedentes de fracturas patológicas o que estén en riesgo sustancial de osteopenia.

Si bien no se estudió el efecto de dar un suplemento con calcio y vitamina D, debe consi­derarse el suministrar un suplemento de este tipo a fin de prevenir la osteopenia u osteoporosis asociada con el VIH. Si se sospechan anormalidades óseas, deberá remitirse al paciente con un especialista.

Lipodistrofia: Se han descrito eventos de lipodistrofia: redistribución/acumulación de grasa corporal, incluyendo obesidad central; hiperplasia de grasa dorsocervical (joroba de búfalo), emaciación periférica o facial, agrandamiento de mamas y "aspecto cushingoide" en pacientes tratados con antirretrovirales. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos se desconocen actualmente. No se ha establecido una relación causal.

Síndrome de reconstrucción inmunológica: Se han reportado casos de este síndrome en personas infectadas por el VIH que reciben medicamentos antirretrovirales, incluyendo al VIREAD^®. Durante la fase inicial del tra­tamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmune se recupera pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas subyacentes o residuales por agentes como el Mycobacterium avium, citomegalovirus, Pneumocystis jirovecii (PCP) o el bacilo de la tuberculosis, que pueden ameritar de evaluación y tratamiento específicos.

Toxicología animal: Los estudios de toxicología animal realizados con el tenofovir y el tenofovir disoproxil fumarato en ratas, perros y monos sometidos a concentraciones (basados en las ABCs) al menos 6 veces mayores a las observadas en humanos mostraron toxicidad ósea. En los monos la toxicidad ósea se tradujo en osteomalacia. La osteomalacia que se observó en los monos mostró ser reversible al reducir la dosis o al descontinuar el tenofovir. En ratas y perros, la toxicidad ósea se manifestó como densidad mineral ósea reducida. Se desconoce el(los) mecanismo(s) implícito(s) en la toxicidad ósea.

En 4 especies animales se observó evidencia de toxicidad renal. En diferentes grados, se observó incremento en la creatinina sérica, BUN, glucosuria, proteinuria, fosfaturia y/o calciuria y disminución en el fosfato sérico en estos animales.

Estas toxicidades se observaron en exposiciones (basados en las ABCs) de 2-20 veces superiores a las observadas en humanos. Se desconoce la relación de las anormalidades renales, en particular la de fosfaturia, con la toxicidad ósea.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la efectividad en pacientes menores a 18 años de edad.

Uso geriátrico: Los estudios clínicos con VIREAD^® no incluyeron un número suficiente de pacientes con edad igual o superior a los 65 años como para poder determinar que tienen respuestas al medicamento diferentes a las de sujetos más jóvenes. Como regla general, la dosificación en pacientes de la tercera edad debe hacerse con precaución, tomando en cuenta la mayor incidencia de disfunción hepática, renal o cardiaca, así como de patologías concomitantes y de la ingesta de otro tipo de medicamentos.

Embarazo categoría B: Se realizaron estudios de reproducción en ratas y conejos con dosis 14 y 19 veces la dosis humana basada en la comparación de la superficie corporal y no se encontró ninguna evidencia de alteración en la fertilidad o daños al feto por el tenofovir. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados con mujeres embarazadas. Como los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, VIREAD^® sólo debe usarse durante el embarazo si es muy necesario.

Madres lactando: Los Centros de Control y Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas con VIH no den pecho a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH. Estudios con ratas han demostrado que el tenofovir es secretado en la leche. Se desconoce si el tenofovir se excreta en la leche humana. Debido tanto al riesgo de transmisión del VIH como al potencial de reacciones adversas serias que puede haber en los lactantes, se debe pedir a las madres que no den pecho a sus bebés si están tomando VIREAD^®.

Estudios clínicos: Se han tratado más de 12,000 pacientes con VIREAD^® solo o en combinación con otros productos antirretrovirales en periodos de 28 días a 215 semanas en estudios clínicos fase I-III y estudios de acceso expandido. Un total de 1,544 pacientes han recibido 300 mg una vez al día de VIREAD^® en estudios clínicos fase I-III; más de 11,000 pacientes han recibido VIREAD^® en estudios de acceso expandido.

Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo.

Estudio 903-Eventos adversos durante el tratamiento: Las reacciones adversas más frecuentemente encontradas en el estudio controlado comparativo doble-ciego, en el cual 600 pacientes sin tratamiento antirretroviral previo recibieron VIREAD^® (n = 299) o estavudina (n = 301 en combinación con lamivudina y efavirenz durante 144 semanas (Estudio 903) fueron alteraciones gastrointestinales leves a moderadas y mareos. Los eventos adversos leves (Grado 1) fueron comunes, con una incidencia similar en ambos grupos, e incluyeron mareos, diarrea y náusea. En la Tabla 6 se resumen los eventos adversos moderados a graves enconttados en este estudio.

Estudio 934-Eventos adversos durante el tratamiento: En este estudio, 511 pacientes infectados por VIH y sin tratamiento antirretroviral previo recibieron, según alocación aleatoria, la combinación de VIREAD^® + Emtriva^® + efavirenz (n = 257) o bien la combinación de zidovudina/lamivudina + efavirenz (n = 254). Los eventos adversos observados en este estudio fueron consistentes con los descritos en experiencias previas, tanto en pacientes "vírgenes" a tratamiento como en aquéllos con exposición previa a antirretrovirales (véase tabla 7).

Pacientes ya tratados con antirretrovirales:

Eventos adversos durante el tratamiento: Los eventos adversos observados en pacientes que recibieron VIREAD^® habiendo recibido otros tratamientos antirretrovirales previamente, han sido consistentes con los observados en pacientes que no habían recibido tratamiento previo, e incluyen trastornos gastrointestinales leves a moderados como: náuseas, diarrea, vómito y flatulencia. La proporción de pacientes que decidieron suspender su tratamiento debido a trastornos gastrointestinales fue menor al 1% (Estudio 907).

En la tabla 8, se presenta el resumen de los eventos adversos moderados a severos suscitados durante el tratamiento con tenofovir, a lo largo de las primeras 48 semanas del estudio 907.

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Experiencia poscomercialización: Además de los eventos adversos registrados en los estudios clínicos, se han reportado los siguientes eventos con el uso de VIREAD^® posterior a su aprobación comercial. Como fueron informados de manera voluntaria por una población de tamaño variable, no se puede hacer un cálculo de frecuencia.

Estos eventos se han incluido debido a su seriedad, frecuencia de reporte o conexión potencial causal con VIREAD^®.

Alteraciones inmunológicas: Reacción alérgica.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: Hipofosfatemia, acidosis láctica.

Alteraciones respiratorias, torácicas o mediasti­nales: Disnea.

Alteraciones gastrointestinales: Dolor abdominal, hiperamilasemia, pancreatitis.

Alteraciones renales y urinarias: Insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, síndrome de Fanconi, tubulopatía proximal, proteinuria, incremento de creatinina sérica, necrosis tubular aguda, diabetes insípida nefrogénica, poliuria y nefritis.

Alteraciones hepatobiliares: Elevación de transaminasas, hepatitis.

En concentraciones sustancialmente superiores (~ 300 veces) a aquéllas observadas in vivo, el tenofovir no inhibió, in vitro, al metabolismo de medicamentos mediado por alguna de las isoformas humanas del CYP450: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 o CYP2E1. Sin embargo, se observó una disminución pequeña (6%), pero estadísticamente significativa en el metabolismo de los sustratos del CYP1A. En función a los resultados de los estudios in vitro y en la ruta de eliminación del tenofovir (renal), puede concluirse que es bajo el potencial de interacciones mediado por la CYP-450. (Véase Farmacocinética).

El tenofovir se excreta principalmente por los riñones, mediante la combinación de filtración glomerular y de secreción tubular activa. La co-administración de VIREAD^® con medicamentos que se eliminan por medio de secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas ya sea del tenofovir o del medicamento co-administrado, debido a la competencia por esta ruta de eliminación.

Los medicamentos que disminuyen la función renal también pueden favorecer el aumento de las concentraciones de tenofovir en suero. Algunos ejemplos incluyen, sin representar la totalidad: adefovir, dipivoxil, ciclofovir, aciclovir, valaciclovir, ganci­clovir y valganciclovir.

En voluntarios sanos se evaluó el efecto de VIREAD^® en combinación con abacavir, atazanavir, dipivoxilo de adefovir, didanosina, efavirenz, emtricitabina, indi­navir, lamivudina, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, metadona, anticonceptivos orales, ribavirina, saquinavir/ritonavir.

En las tablas 9 y 10 se resumen los efectos del medicamento co-administrado en la farmacocinética del tenofovir y los efectos de VIREAD^® en la farmacocinética del medicamento co-administrado.

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Tras la administración de dosis repetidas de VIREAD^® a sujetos VIH-negativos bajo tratamiento crónico con metadona o con anticonceptivos orales, o bien tras una dosis única de ribavirina, la farmacocinética en estado estable del tenofovir DF fue similar a la observada en estudios previos, lo que indica que no existen interacciones farmacológicas significativas entre estos agentes y el VIREAD^®.

En la tabla 11 se resume la interacción de VIREAD^® con didanosina.

Tras la administración de dosis múltiples de VIREAD^® junto con 400 mg de didanosina, la Cmáx y el ABC de didanosina se incrementaron significativamente. Se desconoce el mecanismo de esta interacción.

Cuando se administró didanosina de 250 mg en cápsulas con capa entérica junto con VIREAD^®, los niveles séricos de didanosina fueron similares a los encontrados tras la administración de 400 mg en forma de cápsulas con capa entérica, en condiciones de ayuno.

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Cuando se le administra junto con VIREAD^®, la Cmáx y el ABC de la didanosina aumentan significativamente, independientemente de cuál forma farmacéutica de didanosina se haya utilizado (tabletas con buffer o con capa entérica). Se desconoce el mecanismo por el cual se produce esta interacción.

Concentraciones más altas de didanosina pueden incrementar la posibilidad de eventos adversos relacionados con este medicamento, incluyendo pancreatitis o nueropatía.

En adultos que pesan > 60 kg y en los cuales se haya prescrito VIREAD^®, la dosis de didanosina deberá reducirse a 250 mg cada 24 horas. No existen datos suficientes como para recomendar un ajuste en la dosis de la didanosina en personas que pesan menos de 60 kg.

Cuando se les coadministra, VIREAD^® y la didanosina EC pueden tomarse conjuntamente en ayunas o tras un alimento ligero (< 400 kcal, 20% de grasas). Si se combina VIREAD^® con la forma buffer de didanosina, entonces los medicamentos deberán tomarse en ayunas. La combinación de VIREAD^® con didanosina deberá tomarse con precaución, los pacientes que reciben esta combinación deben ser vigilados estrechamente a fin de detectar oportunamente eventos adversos graves relacionados con la didanosina. La didanosina deberá suspenderse si aparecen efectos adversos asociados con su ingesta.

Dado que el tenofovir se elimina primariamente por los riñones, la coadministación de VIREAD^® con medicamentos que reducen la función renal o que compiten en el proceso de secreción tubular activa puede traducirse en incrementos en las concentraciones séricas del tenofovir o de otros medicamentos que se eliminan por vía urinaria. Ejemplos de estos medicamentos, que no constituyen una lista exhaustiva, serían el dipivoxilo de adenovir, el cidofovir, el aciclovir, el velaciclovir, el ganciclovir y el valganciclovir.

Concentraciones más altas del tenofovir podrían desencadenar eventos adversos inducidos por VIREAD^®, incluyendo algunas formas de nefropatía.

Se ha comprobado que tanto el atazanavir como la combinación de lopinavir/ritonavir incrementan las concentraciones séricas del tenofovir. Se desconoce el mecanismo asociado con esta interacción. Los pacientes que toman conjuntamente VIREAD^® y atazanavir o lopinavir/ritonavir deben ser vigilados estrechamente a fin de detectar oportunamente efectos adversos por el tenofovir. En caso de que esto ocurriese, VIREAD^® deberá descontinuarse de inmediato.

El VIREAD^® reduce el ABC y la Cmín del atazanavir. Se recomienda ampliamente que si se le va a combinar con VIREAD^®, el atazanavir (300 mg) sea reforzado con 100 mg de ritonavir. No debe administrarse atazanavir solo a un paciente que esté tomando o vaya a tomar VIREAD^®.

Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo.

Estudio 903: Alteraciones de laboratorio durante el tratamiento. Con excepción de elevaciones en los niveles de colesterol y triglicéridos séricos, que fueron más comunes en el grupo de estavudina (40% y 9%, respectivamente) que en el de VIREAD^® (19% y 1%), las alteraciones de laboratorio observadas en el estudio 903 ocurrieron con similar frecuencia en ambos grupos de tratamiento. En la tabla 12 se presenta un resumen de las alteraciones de laboratorio grados 3 y 4 registradas durante el estudio.

Estudio 934: Alteraciones de laboratorio durante el tratamiento: Las alteraciones de laboratorio observadas en este estudio, y resumidas en la tabla 13, no difirieron de las reportadas en experiencias previas con VIREAD^®.

Pacientes con tratamiento antirretroviral previo: Las alteraciones en parámetros de laboratorio que se observaron en el estudio 907 ocurrieron con similar frecuencia en los grupos tratados con VIREAD^® y con ­placebo. En la tabla 14 se presenta el resumen de las anormalidades de laboratorio grados 3 y 4.

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Se condujeron estudios de carcinogenicidad a largo plazo con tenofovir disoproxil fumarato administrado por vía oral en ratones y ratas expuestas a dosificaciones alrededor de 16 (ratones) o 5 (ratas) veces superiores a las administradas con fines terapeúticos a humanos infectados por el VIH. En ratones hembras sometidas a dosis 16 veces superiores a las utilizadas en humanos se observó un incremento en la incidencia de adenomas hepáticos. En ratas sometidas a dosis 5 veces mayores a la dosis terapéutica utilizada en humanos, los ensayos de carcinogenicidad fueron negativos.

El tenofovir disoproxil fumarato fue mutagénico in vitro en el estudio de linfoma de ratón y negativo en la prueba in vitro de mutagenicidad bacteriana (prueba de Ames). En un ensayo in vivo en el micronúcleo del ratón, el tenofovir disoproxil fumarato fue negativo cuando se administró a ratones machos.

Con la administración de tenofovir disoproxil fumarato a ratas machos desde 28 días antes del apareamiento y hembras desde 15 días antes del apareamiento y hasta el día 7 de la gestación, en dosis equivalentes a 10 veces la dosis en humanos (basada en la superficie corporal), no hubo efectos adversos en la fertilidad ni en el desempeño de apareamiento ni en el desarrollo embrionario temprano, basándose en comparaciones del área de superficie del cuerpo. Sin embargo, en las ratas hembras sí hubo alteración en el ciclo de celo.

La dosis de VIREAD^® es de 300 mg una vez al día por vía oral, en ayunas o después de alimentos.

Ajuste de dosis en caso de falla renal: Los niveles séricos de VIREAD^® se incrementan significativamente en personas con daño renal de moderado a severo. (Véase Farmacocinética). Se debe ajustar el intervalo de dosificación de VIREAD^® a los pacientes con depuración de creatinina basal < 50 ml/min, utilizando las recomendaciones de la tabla 15.

La seguridad y la efectividad de estas recomendaciones de ajuste de intervalo de dosis, no han sido evaluadas clínicamente, por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento y la función renal deben ser moni­toreados minuciosamente en estos pacientes.

No se ha evaluado la farmacocinética del tenofovir en pacientes con depuración de creatinina < 10 ml/min sin hemodiálisis; por consiguiente, no hay disponible ninguna recomendación de dosis para estos pacientes.

Sobredosis: Hay disponible poca información sobre experiencias clínicas con dosis superiores a la dosis terapéutica de VIREAD^® de 300 mg. En el estudio 901 se administraron por vía oral 600 mg diarios de tenofovir disoproxil fumarato a 8 pacientes durante 28 días. No se reportaron reacciones adversas severas. Se desconocen los efectos de dosis más altas. Si ocurriese sobredosis, se debe monitorear al paciente para ver si tiene evidencia de toxicidad y aplicar, según sea necesario, un tratamiento de apoyo normal.

El tenofovir se elimina eficientemente mediante hemodiálisis, con coeficiente de extracción de aproximadamente 54%. Después de una sola dosis de VIREAD^® de 300 mg, en una sesión de hemodiálisis de cuatro-horas se eliminó aproximadamente 10% de la dosis del tenofovir administrada.

VIREAD^® está disponible en tabletas. Cada tableta contiene 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil. Las tabletas tienen forma almendrada, son azul claro, recubiertas con pelícu­la y en bajorrelieve ostentan el nombre de "GILEAD" y "4331" en un lado y "300" en el otro lado. El frasco contiene 30 tabletas de 300 mg y una bolsa de secante (canister o bolsa de sílica gel) y cierre a prueba de niños. Cada frasco tiene un empaque indi­vidual de cartón, al que se anexa el instructivo de uso para el paciente.

Consérvese a 25°C (77°F). Se permiten desviaciones temporales de 15-30°C (59-86°F). (Véase USP Temperatura Ambiente Controlada).

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.
No se consuma si el sello de aluminio
en el frasco está roto o ausente.

VIREAD^® es una marca registrada de:

Gilead Sciences, Inc.

Hecho en Canadá para:

Gilead Sciences, Inc. Foster City, CA.

Acondicionado y distribuido en México por:

ESPECÍFICOS STENDHAL, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 490M2004, SSA IV

EEAR-07330022070005/RM2007