Farmacología: Acciones de COL-ALPHAR* ejerce su efecto hipolipemiante mediante dos mecanismos; primero, como consecuencia de la inhibición reversible de la actividad de la HMG-CoA reductasa, generando reducciones moderadas de los depósitos de colesterol intracelular.
Esto da como resultado un aumento de los receptores de LDL en la superficie de las células e incremento en el catabolismo y depuración de LDL circulante mediados por receptores. Segundo la COL-ALPHAR* inhibe la producción de LDL al inhibir la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) precursoras de las LDL. Estudios en animales e in vitro han demostrado que COL-ALPHAR*, un inhibidor hidrofílico de la HMG-CoA reductasa, muestra selectividad tisular, ya que la actividad inhibitoria es más alta que aquellos tejidos con una síntesis de colesterol más elevada como el íleon y el hígado. A diferencia de otros inhibidores de la reductasa, COL-ALPHAR* tiene menos efecto sobre la síntesis de colesterol en otros tejidos.
Estudios clínicos y patológicos han demostrado que los niveles elevados de colesterol total (C-total), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y apolipoproteína B (un complejo transportador de membrana para LDL) favorecen la arteriosclerosis en humanos. De igual manera, los niveles reducidos de colesterol HDL (C-HDL) y su complejo transportador, la apolipoproteína A, se asocian en el desarrollo de arteriosclerosis.
En estudios clínicos multicéntricos, con intervenciones farmacológicas y no farmacológicas, donde disminuyeron simultáneamente el colesterol total y el C-LDL al mismo tiempo que se aumentó el C-HDL, se redujo la tasa de eventos cardiovasculares (infartos del miocardio fatales y no fatales) y se mejoró la sobrevida. En voluntarios sanos y en pacientes con hipercolesterolemia, el tratamiento con COL-ALPHAR* redujo el CT, C-LDL y la apolipoproteína B el C-VLDL y los TG, y produjo incrementos en el C-HDL y la apolipoproteína A.
Estudios clínicos: COL-ALPHAR* es altamente eficaz para reducir el CT, C-LDL y TG en pacientes con formas de hipercolesterolemia heterocigota familiar, familiar combinada, no familiar y dislipidemia mixta. La respuesta terapéutica se observa en la primera semana y la respuesta máxima por lo regular se obtiene a las 4 semanas. Esta respuesta se mantiene durante periodos prolongados de tratamiento.
Una dosis diaria única administrada en la noche (dosificación recomendada) es tan eficaz como la dosis total dividida dos veces al día. La administración diaria en la noche parece ser discretamente más eficaz que la administración por las mañanas, posiblemente porque el colesterol hepático se sintetiza principalmente en la noche. En estudios multicéntricos, doble ciegos, controlados con placebo, en pacientes con hipercolesterolemia primaria, el tratamiento con COL-ALPHAR* a dosis diarias que variaron de 10 a 40 mg disminuyó en forma significativa y consistente el C-total, C-LDL y las relaciones CT/C-HDL y C-LDL/C-HDL, y de manera moderada el C-VLDL y los niveles plasmáticos de TG y se produjeron incrementos en el C-HDL. Ya sea que se haya administrado una o dos veces al día, se observó una clara relación dosis-respuesta (hipolipemiante) entre 1 a 2 semanas de haber iniciado el tratamiento.
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Prevención de enfermedad coronaria: COL-ALPHAR* es eficaz en reducir el riesgo de mortalidad
por enfermedad coronaria (infarto del miocardio fatal y muerte súbita) más infarto del miocardio no fatal y mejorar la sobrevida en pacientes con hipercolesterolemia sin infarto del miocardio previo. El estudio del Oeste de Escocia (WOS) fue un estudio doble ciego, controlado con placebo que incluyó 6,595 hombres (45-66 años) con hipercolesterolemia moderada a severa (C-LDL = 156-254 mg/dl [4-6.6 mmol/l]) sin infarto del miocardio previo. Los pacientes se trataron con cuidados estándar, incluyendo consejos dietéticos y COL-ALPHAR* 40 mg diarios (n = 3,302) o placebo (n = 3,293) con un seguimiento promedio de 4.8 años.
El estudio fue diseñado para evaluar el efecto de COL-ALPHAR* sobre la enfermedad coronaria fatal y no fatal.
COL-ALPHAR* redujo significativamente el riesgo de fallecimiento por enfermedad coronaria más infarto del miocardio no fatal en un 31% (p = 0.0001).
El efecto sobre esta incidencia de eventos fue evidente después de los seis meses de tratamiento. La reducción del riesgo con COL-ALPHAR* fue similar y significativa en todos los niveles de colesterol LDL basales y grupos de edad estudiados. Se observó una reducción significativa del 32% (p = 0.03) en la mortalidad cardiovascular total. También se observó una reducción en la mortalidad global del 24% (p = 0.039) en los pacientes tratados con COL-ALPHAR*.
No se observó estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en la mortalidad no cardiovascular, incluyendo la mortalidad por cáncer COL-ALPHAR* también disminuyó significativamente la necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica (cirugía de revascularización con injerto o angioplastia coronaria) en 37% (p = 0.009) y angiografía coronaria en 31% (p = 0.007).
Enfermedad cardiovascular: COL-ALPHAR* reduce el riesgo en mortalidad total, mortalidad por enfermedad coronaria, eventos coronarios recurrentes (incluyendo infarto al miocardio), infarto cerebral y episodios de isquemia cerebral transitoria, procedimientos de revascularización miocárdica y hospitalización en
pacientes con historia de infarto al miocardio o angina inestable.
En el Estudio de Intervención a Largo Plazo con pravastatina en Enfermedad Isquémica (LIPID) se evaluó el efecto de pravastatina en 9014 hombres y mujeres con niveles de colesterol promedio a elevado (colesterol total basal = 155-271 mg/dl [4.0-7.0 mmol/l]; colesterol total promedio = 219 mg/dl (5.66 mmol/l), quienes habían experimentado un infarto del miocardio o habían sido hospitalizados por angina inestable entre los 3-36 meses precedentes. Se incluyeron pacientes con un amplio margen de niveles de triglicéridos basales (£ 443 mg/dl [5.0 mmol/l]) y el reclutamiento no estuvo registrado por los niveles basales de C-HDL. En la visita basal el 82% de los pacientes recibían ácido acetilsalicílico y el 76% tratamiento antihipertensivo. Los pacientes tuvieron un seguimiento promedio de 5.6 años (mediana = 5.9 años).
El tratamiento con pravastatina redujo significativamente el riesgo de fallecer por enfermedad coronaria en un 24% (p = 0.0004). El riesgo de eventos coronarios (muerte por enfermedad coronaria o infarto del miocardio no fatal) se redujo significativamente en 24% (p < 0.0001) en los pacientes tratados con pravastatina. El riesgo de infarto del miocardio mortal y no mortal fue reducido en un 29% (p < 0.0001). La pravastatina redujo la mortalidad total en 23% (p < 0.0001) y la mortalidad cardiovascular en 25% (p < 0.0001).
El riesgo de requerir procedimientos de revascularización (cirugía o angioplastia) fue reducido significativamente en 20% (p < 0.001) en los pacientes tratados con pravastatina.
También fue reducido significativamente el riesgo de infarto cerebral en 19% (P = 0.047). El tratamiento con redujo significativamente el número de días de hospitalización en 15% (p < 0.0001). El efecto de pravastina sobre la reducción de eventos por enfermedad coronaria fue consistente sin importar edad, sexo y presencia de diabetes.
En los pacientes que ingresaron al estudio con historia de infarto del miocardio, pravastatina redujo significativamente el riesgo en mortalidad total y de infarto del miocardio mortal y no mortal (reducción del riesgo de mortalidad total = 21%, p = 0.0016; reducción del riesgo de I.M. mortal y no mortal = 25% p = 0.0008). En los pacientes que ingresaron al estudio con historia de hospitalización por angina inestable, la pravastatina redujo significativamente el riesgo en mortalidad total y de I.M. mortal y no mortal (reducción del riesgo de mortalidad total = 26%, p = 0.0035; reducción del riesgo de I.M. mortal y no mortal = 37%,p = 0.0003).
En el Estudio de Colesterol de Eventos Recurrentes (CARE) se evaluó el efecto de pravastatina sobre la mortalidad por enfermedad coronaria e infarto del miocardio no mortal en 4,159 hombres y mujeres quienes habían sufrido un infarto del miocardio previamente, entre 3 y 20 meses y que tenían niveles promedio (normal) de colesterol total (colesterol promedio basal = 209 mg/dl). En este estudio doble ciego controlado con placebo, los pacientes tuvieron un seguimiento en promedio de 4.9 años.
El tratamiento con COL-ALPHAR*:
Redujo significativamente la frecuencia de un evento coronario recurrente (ya sea mortalidad por EC o infarto del miocardio no mortal) en un 24% (p = 0.003). La reducción en el riesgo de este objetivo combinado fue significativo tanto en hombres como en las mujeres.
Redujo significativamente el riesgo de ser sometido a un procedimiento de revascularización (injerto o angioplastia) en un 27% (p = 0.001) en los pacientes tratados con pravastatina.
La pravastatina también redujo significativamente el riesgo de enfermedad vascular cerebral (infarto cerebral isquémico) en un 32% (p = 0.032) y la combinación de eventos de isquemia cerebral transitoria e infarto cerebral en un 26% (p = 0.025).
Progresión de la enfermedad arterosclerótica y eventos clínicos cardiovasculares: La monoterapia con COL-ALPHAR* fue eficaz para reducir la progresión de la arteriosclerosis y los eventos cardiovasculares en dos estudios controlados en pacientes con hipercolesterolemia moderada y enfermedad cardiovascular arterosclerótica.
El estudio de Limitación de la Arteriosclerosis en las Arterias Coronarias con Pravastatina (PLAC I), fue un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de tres años de seguimiento en 408 pacientes con hipercolesterolemia moderada (C-LDL = 163 mg/dl, C-Total = 231 mg/dl, promedios basales y enfermedades coronarias.
La monoterapia con pravastatina redujo significativamente la velocidad de estenosis de la luz de las arterias coronarias, determinado por angiografía cuantitativa.
En un análisis prospectivo de eventos clínicos que se presentaron después de 90 días de haber iniciado el tratamiento, pravastatina redujo 74% de la incidencia de infarto del miocardio (mortal y no mortal) (p = 0.0006), y en 62% la combinación infarto del miocardio no fatal y muerte por todas las causas (p = 0.02).
Considerando la duración total del estudio, la incidencia en infarto del miocardio (mortal y no mortal) se redujo 60% (p = 0.0498).
El estudio de Limitación de la Arteriosclerosis en las Arterias Carótidas con Pravastatina (PLAC II) fue un estudio doble-ciego, controlado con placebo de tres años de seguimiento en 151 pacientes con hipercolesterolemia moderada (C-LDL = 164 mg/dl, C-total = 234 mg/dl, promedios basales y arteriosclerosis coronaria y carótida.
La pravastatina redujo significativamente la velocidad de progresión de la arteriosclerosis en la carótida común, evaluada por ultrasonido modo-B.
En los pacientes tratados con pravastatina se observó también una reducción del 80% en la incidencia de infarto del miocardio (mortal y no mortal) (p = 0.018) y una reducción del 61% en la combinación infarto del miocardio no fatal y muerte por todas las causas (p = 0.049).
En un análisis de eventos clínicos cardiovasculares de los estudios PLAC I y PLAC II, el tratamiento con pravastatina estuvo asociado con una reducción del 67% en la incidencia del infarto del miocardio (mortal y no mortal) (p = 0.003) y una reducción del 55% en la combinación infarto del miocardio no fatal y muerte por todas las causas (p = 0.009).
Trasplante de órganos sólidos: La seguridad y eficacia de pravastatina en pacientes que reciben terapia inmunosupresora después de un trasplante cardiaco o renal, fueron evaluados en dos estudios prospectivos aleatorizados.
Los pacientes fueron tratados con pravastatina (20,40 mg) y un esquema inmunosupresor estándar de ciclosporina y prednisona o únicamente con terapia inmunosupresora.
Los pacientes con trasplante cardiaco también recibieron azatioprina como parte del esquema inmunosupresor. El tratamiento con pravastatina redujo significativamente la incidencia a un año de rechazo cardiaco con deterioro hemodinámico (p = 0.005), mejoró la sobrevida a un año (p = 0.025), y disminuyó el riesgo de vasculopatía coronaria del trasplante, evaluada por angiografía y autopsia (p = 0.049).
En pacientes con trasplante renal, la pravastatina redujo significativamente la incidencia de episodios de rechazo agudo (p = 0.01), la incidencia de episodios múltiples de rechazo (p < 0.05) y el uso de pulsos tanto de metilprednisolona (p = 0.01) y OKT3 (p = 0.02).
Los niveles de lípidos fueron modificados favorablemente con pravastatina.
La pravastatina fue bien tolerada sin aumentar significativamente las transaminasas hepáticas o la creatina fosfoquinasa. Además no se reportaron casos de miositis o rabdomiólisis.
Farmacocinética/metabolismo: COL-ALPHAR* se administra por vía oral en su forma activa. La pravastatina se absorbe rápidamente, obteniéndose niveles plasmáticos pico de 1 a 1.5 horas después de su ingestión.
Con base en la recuperación urinaria del fármaco marcado radiactivamente, la absorción oral promedio de pravastatina es de 34% y su biodisponibilidad absoluta de 17%. Aun cuando la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce su biodisponibilidad, el efecto hipolipemiante del medicamento es similar cuando se toma con o sin alimentos.
La pravastatina sufre una importante extracción de primer paso en el hígado (tasa de extracción 0.66), que es su principal sitio de acción, sitio primario de la síntesis de colesterol y de la depuración de C-LDL. Estudios in vitro han demostrado que la pravastatina es transportada hacia el interior de los hepatocitos con una menor captura por otras células.
En vista del extenso metabolismo hepático de primer paso, los niveles plasmáticos no tienen que correlacionarse necesariamente de manera exacta con la eficacia hipolipemiante.
Las concentraciones plasmáticas de pravastatina (incluyendo: área bajo la curva concentración-tiempo [ABC], concentración pico [Cmáx] y concentración mínima en estadio estable [Cmín]), son directamente proporcionales a la dosis administrada.
La eficacia de pravastatina cuando se administró una vez al día por la noche, que más eficaz que cuando se administró por la mañana, a pesar de una biodisponibilidad sistemática menor. Las concentraciones en estado estable del ABC, Cmáx y Cmín no mostraron evidencia de acumulación de pravastatina después de la administración de tabletas de COL-ALPHAR* una o dos veces al día. Aproximadamente 50% del fármaco circulante está unido a proteínas plasmáticas.
La vida media de eliminación del plasma de pravastatina (t½) está entre 1.5 y 2 horas. Aproximadamente 20% de una dosis oral marcada radicalmente se excreta en orina y 70% en heces.
Después de una dosis intravenosa de pravastatina radiomarcada administrada a voluntarios sanos, aproximadamente 47% de la depuración total del organismo fue excreción vía renal y el 53% por vías no renales (por ejemplo, excreción biliar y biotransformación). Ya que tiene una vía de eliminación doble, existe el potencial para una excreción compensadora por la vía alterna así como una acumulación del fármaco y/o sus metabolitos en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
El principal producto de degradación de pravastatina es el 3-hidroxiisómero de pravastatina, el cual tiene una décima a una cuadragésima parte de actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa del compuesto principal.
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